КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 14-15-00082

НазваниеВыявление маркеров высокого риска сосудистых поражений у больных сахарным диабетом 2 типа на основе изучения факторов регуляции воспаления и ангиогенеза

РуководительКлимонтов Вадим Валерьевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирская обл

Года выполнения2014 - 2016

КонкурсКонкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-202 - Сердечно-сосудистая система

Ключевые словаСахарный диабет, хроническая болезнь почек, ишемическая болезнь сердца, ангиогенез, воспаление, полиморфизм генов, цитокины, факторы роста, матриксные металлопротеиназы, гормональная регуляция, жировая ткань, гипергликемия, вариабельность гликемии.

Код ГРНТИ76.29.37


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект направлен на выявление маркеров высокого риска развития поражений сосудов: диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца (ИБС) у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа на основе изучения факторов регуляции воспаления и ангиогенеза. В рамках реализации данного проекта планируется определить ассоциации вариантов генов цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ, участвующих в воспалении и ангиогенезе, с хронической болезнью почек (ХБП) и ИБС у больных СД 2 типа. Планируется исследовать базальную и стимулированную продукцию мононуклеарами периферической крови цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ, участвующих в воспалении и ангиогенезе, в зависимости от наличия ХБП и ИБС. Планируется определить влияние вариантов генов цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ, участвующих в воспалении и ангиогенезе, на базальную и стимулированную продукцию данных регуляторов мононуклеарами периферической крови. Предполагается установить связь изменений количества, распределения и эндокринной функции жировой ткани с концентрацией маркеров воспаления в плазме крови и продукцией регуляторов воспаления и ангиогенеза мононуклеарами крови, провести сопоставление концентрации адипокинов в плазме крови с объемной плотностью кровеносных и лимфатических сосудов подкожной жировой клетчатки. Кроме того, в задачи проекта входит определение роли качества гликемического контроля и параметров вариабельности гликемии в развитии хронического воспаления и нарушений регуляции ангиогенеза у больных СД 2 типа.

Ожидаемые результаты
Впервые у больных СД будет проведен полилокусный анализ промоторных участков генов цитокинов и матриксных металлопротеиназ, участвующих в в воспалении и ангиогенезе (IL1В, IL4, IL6, IL10, TNFА, VEGF, MMP2, MMP9), выделены комбинации аллелей и генотипов, ассоциированных с развитием ХБП и ИБС. Будут определены закономерности изменений продукции регуляторов воспаления и ангиогенеза (IL-1beta, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-a, HIF-1, MMP-2, MMP-9, PAI-1 VEGF и других) мононуклеарами периферической крови у больных СД, с учетом вариантов генов данных регуляторов, дисфункции жировой ткани, наличия сосудистых осложнений. Впервые будет установлена роль вариабельности гликемии в развитии хронического воспаления и нарушений регуляции ангиогенеза при СД. Для достижения указанных результатов будут использованы современные методы молекулярно-генетических исследований, культивирования клеток, иммуноферментный анализ, проточная флуориметрия, иммуногистохимия, анализ данных непрерывного мониторинга гликемии с расчетом показателей вариабельности. Запланированные результаты соответствуют мировому уровню исследований. В результате реализации проекта будет определен вклад индивидуальных особенностей генных сетей цитокинов, факторов роста, матриксных металлопротеиназ, изменений функции жировой ткани и вариабельности гликемии в развитие хронического воспаления и нарушений регуляции ангиогенеза у больных СД 2 типа. Полученные данные позволят дать комплексную характеристику важнейших механизмов развития микро- и макрососудистых поражений при СД с учетом роли генетических, гормональных, метаболических факторов. Будут разработаны новые персонифицированные критерии для формирования групп высокого риска поражений сосудов, пригодные для применения в здравоохранении. Результаты исследований будут представлены в виде докладов на международных и национальных конгрессах по профилю проблемы. Планируется выпуск монографии, серии из 10 статей в зарубежных и отечественных журналах, индекcируемых в базах данных Web of Science и/или Scopus.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Цель исследования: выявление маркеров высокого риска ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической болезни почек (ХБП) у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа на основе изучения механизмов развития хронического воспаления и аномального ангиогенеза. Впервые у больных СД проведен полилокусный анализ промоторных участков генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (TNFА С863А, TNFА G308A, TNFА G238A, IL1B T31C, IL4 C590T, IL6 G174C, IL10 C592A), фактора роста эндотелия сосудов (VEGFА: А2578С и С936Т) и матриксных металлопротеиназ (MMP2 T1306C, ММР3 5A/6A, MMP9 С1562T). Исследование однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) проведено у 222 больных с использованием технологии TaqMan (TaqMan SNP Genotyping Assays). С помощью биоинформационного анализа выделены комбинации генотипов, ассоциированные с развитием ИБС и ХБП. Установлено, что наличие ИБС у больных СД 2 типа ассоциировано с наличием аллеля G и генотипа GG в позиции -308 гена TNFA (OR=2,24, р=0,01 и OR=2,45, p=0,008 соответственно), генотипа СС в позиции -174 гена IL6 (OR=2,0, р=0,04). Наличие аллеля А в позиции -308 гена TNFA и генотип 5A6A гена MMP3 ассоциированы с отсутствием ИБС (OR=0,45, р=0,01 и OR=0,51, р=0,02). Выделено 27 комбинаций генотипов, ассоциированных с наличием ИБС с вероятностью р<0,001. В составе данных комбинаций генов выявлено преобладание гомозиготных вариантов СС и GG в позициях -863 и -308 TNFA, -592СС IL10, +936СС VEGFА, 5А5А ММР3, -1562СС ММР9. В составе комбинаций, ассоциированных с ХБП, наиболее часто встречались генотипы -308GG и -238GG TNFА, -31TT IL1В, -590СС IL4, -174GG IL6, +936СС VEGFA, 5A/5A ММР3, -1562CC MMP9. Высокие значения относительного риска и специфичности указанных комбинаций позволяют рассматривать их как высоковероятные предикторы осложнений, пригодные для персонифицированного прогноза. Проведены исследования концентраций цитокинов и хемокинов: макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), макрофагального воспалительного протеина 1alpha (MIP-1alpha), фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-10 (IL-10) в сыворотке крови у больных СД 2 типа и у здоровых лиц методом ELISA. Концентрация M-CSF, MIP-1alpha, MIF, IL-6 и IL-10 была повышена, a уровень IL-4 снижен, у больных СД 2 типа в сравнении с контролем (р<0,05). Наличие ИБС у больных СД 2 типа ассоциировано с низким уровнем IL-4 (p=0,001) и повышенным уровнем IL-6 (p=0,03). Пациенты, имеющие снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин/1,73 м2), в сравнении с больными без снижения, имели более высокий уровень M-CSF (p=0,02), MIP-1alpha (р=0,02) и повышенную мочевую экскрецию коллагена IV типа (р=0,01). Концентрации M-CSF, MIP-1alpha и IL-6 положительно коррелировали с мочевой экскрецией альбумина (r=0,34, r=0,28 и r=0,28 соответственно, р<0,05) и коллагена IV типа (r=0,31, r=0,4 и r=0,43 соответственно, р<0,05). Концентрация M-CSF и IL-6 была ассоциирована с ожирением. Полученные данные подтверждают концепцию о роли хронического воспаления низкой интенсивности в патогенезе микро- и макрососудистых осложнений СД. Ожирение и иммуногенетические детерминанты могут вносить вклад в формирование диабетических ангиопатий.

 

Публикации

1. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений. Сахарный диабет, №2. - С. 18-24. (год публикации - 2014).


Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Цель исследования: выявление маркеров высокого риска ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической болезни почек (ХБП) у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа на основе изучения механизмов развития хронического воспаления и аномального ангиогенеза. В 2015 году проведен анализ 10 параметров вариабельности уровня глюкозы (ВГ) по данным непрерывного мониторирования гликемии у больных СД 2 типа, изучена связь параметров ВГ с развитием ИБС и ХБП, хроническим воспалением, нарушениями регуляции ангиогенеза. Установлено, что больные СД 2 типа, получающие базис-болюсную инсулинотерапию и имеющие скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в диапазоне 30-44 мл/мин/1,73 м2 (ХБП 3б стадии), имеют меньшую вариабельность гликемии, преимущественно в гипергликемическом диапазоне, по сравнению с больными СД с более высокими значениями фильтрации. В моделях многофакторного регрессионного анализа выявлено достоверное влияние СКФ на показатель среднечасовой скорости изменения гликемии MAG (b=0,23, R2=0,2, p=0,04). У больных СД 2 типа с ИБС зафиксирована более высокая среднечасовая скорость изменения гликемии MAG в ночные часы по сравнению с пациентами без ИБС (р=0,05 и р=0,01 соответственно). У 210 больных СД 2 типа и у 30 лиц контрольной группы проведены исследования концентрации в сыворотке крови белков острой фазы: С-реактивного белка (hsCRP) и кислого α1-гликопротеина (α1-AGP) методом иммуноферментного анализа, а также адипоцитокинов (IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α и PAI-1) методом проточной флуориметрии (PLEX-анализа). Уровни hsCRP, α1-AGP, IL-6, IL-8, IL-8, TNF-α и PAI-1 были достоверно повышены у больных СД 2 типа с ожирением в сравнении с контролем. У больных без ожирения только концентрация hsCRP, α1-AGP и IL-8 превышала контроль. Изучена связь уровня воспалительных маркеров с композитным составом тела, по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, и индексами ВГ. Установлено, что масса жировой ткани и отношение массы туловищного жира к общей массе жировой ткани являются независимыми предикторами уровня hsCRP (β=0,528 и β=0,408 соответственно, R2=0,36, p=0,006). Концентрации α1-AGP и цитокинов не показали значимых взаимосвязей с параметрами композитного состава тела. Уровень α1-AGP, но не других маркеров, показал положительную связь со средним уровнем глюкозы по данным непрерывного мониторинга (r=0,38) и параметрами ВГ, отражающими колебания уровня глюкозы преимущественно в гипергликемическом диапазоне (CONGA2: r=0,36; J-индекс: r=0,36, р<0,001). Определены иммуногенетические детерминанты развития хронического воспаления низкой интенсивности у больных СД 2 типа. Установлены комбинации полиморфных вариантов промоторных областей генов цитокинов (IL1В: С31Т, IL4: С590Т, IL6: G174C, IL10: A592C и А1082G, TNFА: А238G, A308G и A863C), ассоциированные с высоким и низким уровнем hsCRP и alpha1-AGP в сыворотке крови. Выделено 8 комбинаций генотипов, достоверно ассоциированных с высоким уровнем hsCRP и 5 комбинаций, ассоциированных с высоким уровнем alpha1-AGP. В составе данных комбинаций наиболее часто выявлялся гомозиготный вариант гена AA в позиции -1082 гена IL10. Проведены исследования продукции цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α), матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типа (MMP-2, MMP-9), оксида азота NO мононуклеарными лейкоцитами периферической крови в базальных условиях и при культивировании с конканавалином А у 90 больных СД 2 типа и у 30 лиц контрольной группы. Установлено снижение спонтанной и стимулированной продукции IL-1β (р<0,0001 и р=0,01 соответственно), IL-6 (p=0,001 и р<0,0001), TNF-α (р=0,003 и р=0,03) и повышение продукции IL-10 (р<0,0001 и р<0,0001 соответственно) у больных СД 2 типа. Выявлено повышение стимулированной продукции MMP-9 у больных СД 2 типа в сравнении с контрольной группой (р=0,03), при отсутствии достоверных различий в базальной продукции фермента. Обнаружено резкое увеличение спонтанной и стимулированной продукции оксида азота NO мононуклеарами у больных СД 2 типа (p<0,00001). Показаны положительные корреляции между продукцией NO и концентрациями hsCRP, α1-AGP в крови (спонтанная продукция: r=0,53 и r=0,47 соответственно; стимулированная продукция: r=0,43 и r=0,45). Не выявлено взаимосвязи между продукцией цитокинов, матриксных металлопротеиназ и оксида азота NO с наличием ИБС и выраженностью поражения почек, средним уровнем и краткосрочной вариабельностью уровня глюкозы. Исследована концентрация регуляторов ангиогенеза: пептидов семейства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A, VEGF-B и VEGF-C) в сыворотке периферической крови у 196 больных СД 2 типа и у 25 лиц контрольной группы. У больных СД выявлено снижение уровня VEGF-A и VEGF-C по сравнению с контролем (р=0,03 и р=0,006 соответственно). Уровень VEGF-D демонстрировал тенденцию к снижению (р=0,14). У больных СД с ИБС, в сравнении с остальными пациентами, зафиксировано повышение уровня VEGF-A (р=0,04). Уровень VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D у больных с ИБС оставался ниже, чем в контроле (p=0,03, p=0,004 и p=0,05 соответственно). Выявлено повышение концентрации VEGF-A у больных с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с пациентами без данного осложнения (р=0,02). Анализ SNPs гена VEGFA не выявил взаимосвязи между частотой аллелей и генотипов в полиморфной позиции -2578 A/С (rs699947) и наличием ИБС. Вместе с тем, аллель С и генотип СС в положении +936 (rs3025039) оказались ассоциированы с ИБС. Минорный аллель T и генотип СТ в данной позиции выявлялись достоверно чаще в группе больных без ИБС (р=0,02). Взаимосвязь аллеля С с ИБС сохранялась в многофакторном логистическом анализе, после учета «традиционных» факторов риска ИБС (р=0,03). Присутствие аллеля Т в положении +936 гена VEGFA было ассоциировано с более высокой концентрацией VEGF-А в сыворотке крови (р=0,005). Пациенты с генотипом CT имели более высокий уровень VEGF-А по сравнению с больными с генотипом СС (р=0,003). Полученные данные расширяют представления о механизмах развития хронического воспаления и нарушениях регуляции ангиогенеза у больных СД 2 типа.

 

Публикации

1. Klimontov V.V., Myakina N.E., Tyan N.V., Romanov V.V. Elevated Levels of Circulating Macrophage-related Inflammatory Cytokines in Type 2 Diabetic Patients with Chronic Kidney Disease. Diabetes, 2015. – Vol. 64, Suppl. 1. – P. A614-A615. (год публикации - 2015).

2. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Myakina N.E., Tyan N.V., Fazullina O.N., Romanov V.V. Increased serum concentrations of inflammatory cytokines in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease. TERAPEVTICHESKII ARKHIV, 2015. – Т. 87, №6. – С. 45-49. (год публикации - 2015).

3. Myakina N.E., Klimontov V.V. Nocturnal hypoglycemia can be predicted by retrospective analysis of glucose variability in elderly type 2 diabetic patients treated by insulin. Diabetologia, 2015. – Vol. 58, Suppl. 1. – P. S416. (год публикации - 2015).

4. Myakina N.E., Klimontov V.V., Safarov D.M. Glucose Fluctuations and Heart Rate Variability in Type 2 Diabetic Patients: The Results of Simultaneous Glucose and ECG Monitoring Diabetes, 2015. – Vol. 64, Suppl. 1. – P. A166. (год публикации - 2015).

5. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. The relationships between glucose variability and renal function in type 2 diabetic patients on basal-bolus insulin therapy. DIABETES MELLITUS, Т. 18, №4. – С. 66-71. (год публикации - 2015).

6. Климонтов В.В., Мякина Н.Е., Тян Н.В. Systemic inflammation and glucose variability in type 2 diabetic patients with and without chronic kidney disease. Diabetologia, 2015. – Vol. 58, Suppl. 1. – P. S544. (год публикации - 2015).

7. Мякина Н.Е., Климонтов В.В. Вариабельность гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа с хронической болезнью почек. Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий: VII Всероссийский диабетологический конгресс. Сборник тезисов., М.: УП Принт, 2015. – С. 216. (год публикации - 2015).

8. Мякина Н.Е., Климонтов В.В., Романов В.В., Тян Н.В., Коненков В.И. Концентрация факторов, регулирующих активность макрофагов, в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2 типа с хронической болезнью почек. Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий: VII Всероссийский диабетологический конгресс. Сборник тезисов., М.: УП Принт, 2015. – С. 61. (год публикации - 2015).

9. Тян Н.В., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Булумбаева Д.М., Полежаева Е.В., Климонтов В.В., Коненков В.И. Анализ полиморфизма генов интерлейкинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ у больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца. Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий: VII Всероссийский диабетологический конгресс. Сборник тезисов., М.: УП Принт, 2015. – С. 47. (год публикации - 2015).


Аннотация результатов, полученных в 2016 году
На этапе 2016 года, изучены концентрации циркулирующих регуляторов ангиогенеза у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа в зависимости от наличия ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической болезни почек (ХБП). C помощью мультиплексного анализа определены концентрации ангиопоэтина-2, эпидермального фактора роста (EGF), гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста (HB-EGF), эндоглина, растворимого Fas лиганда (sFASL), ИФР–связывающего протеина 1 типа (IGF-BP1), плацентарного фактора роста (PLGF), трансформирующего фактора роста альфа (TGF-alpha), тканевого ингибитора активатора плазминогена урокиназного типа (uPA), растворимого CD40 лиганда (sCD40L) в сыворотке крови у 196 больных и у 30 лиц контрольной группы. У больных СД в сравнении с контролем выявлено снижение концентрации эндоглина (р=0,01), PLGF (р=0,04), IGF-BP1 (р=0,03) и uPA (р=0,01). Пациенты с СД и ИБС, в сравнении с пациентами без ИБС, имели более высокий уровень циркулирующего ангиопоэтина-2 (р=0,02) и TGF-α (р=0,02). У больных СД с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в сравнении с пациентами без ХСН выявлено повышение уровня ангиопоэтина-2 (р=0,002), HB-EGF (р=0,01), sFASL (р=0,048), PLGF (р=0,008) и TGF-α (р=0,003). Однако, даже в этой группе больных уровень ангиогенных факторов роста не превышал контрольный. Очевидно, это отражает снижение чувствительности к гипоксии у больных СД. Наиболее выраженные изменения концентрации регуляторов ангиогенеза зафиксированы у больных с макроангиопатией нижних конечностей, осложненной хронической ишемией. Больные данной подгруппы имели более высокий уровень PLGF (р=0,01), эндоглина (р=0,01), IGF-BP1 (р=0,03), sFASL (р=0,03), TGF-α (р=0,02) и uPA (р=0,01) по сравнению с пациентами без хронической ишемии. У больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 обнаружена более высокая концентрация ангиопоэтина-2 по сравнению с больными с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 (р=0,03). Остальные исследованные маркеры не показали связь с ХБП. Таким образом, концентрация регуляторов ангиогенеза в сыворотке крови у больных СД 2 типа зависит главным образом от выраженности макрососудистых осложнений, протекающих с ишемией. При корреляционном анализе не выявлено взаимосвязей между концентрацией исследованных регуляторов ангиогенеза и уровнем HbA1c, средним уровнем гликемии и показателями вариабельности гликемии, рассчитанными по данным непрерывного мониторинга уровня глюкозы. Вместе с тем, концентрации ангиогенных пептидов продемонстрировали слабые отрицательные взаимосвязи с содержанием острофазовых белков: С-реактивного протеина, определенного высокочувствительным методом (hsCRP) и α1-кислого гликопротеина (α1-AGP). Таким образом, изменения концентрации маркеров воспаления и ангиогенеза при СД носят разнонаправленный характер. Определены взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в промоторах генов IL4, IL6, IL10 и TNFA с уровнем соответствующих цитокинов в сыворотке крови у 145 больных. Установлено, что полиморфизмы генов IL4 (rs1800795), IL6 (rs1800795), IL10 (rs1800872) и TNFA (rs1800630) оказывают влияние на концентрацию цитокинов. С помощью мультиплексного анализа определены концентрации в сыворотке крови адипокинов (лептина, резистина, висфатина, адипсина, адипонектина), гормонов желудочно-кишечного тракта (ГПП-1, ГИП, грелина) и гормонов поджелудочной железы (С-пептида, инсулина, глюкагона) у 125 больных и у 30 лиц контрольной группы без ожирения и нарушений углеводного обмена. У больных СД 2 типа, в сравнении с контролем, зафиксированы более высокие уровни лептина (р=0,004), резистина (р<0,0001), адипсина (р<0,0001), висфатина (р=0,0003), инсулина (р=0,01) и глюкагона (р=0,0002) в состоянии натощак. Концентрация грелина, напротив, оказалась сниженной (р<0,00001). Определены связи между концентрацией адипокинов, массой и распределением жировой ткани. Уровень лептина коррелировал с общей массой жировой ткани (r=0,58, p<0,00001), массой жира на туловище (r=0,65, p<0,00001), в центральной области живота (r=0,55, p<0,00001) и на бедрах (r=0,63, p<0,00001). Уровень адипсина был связан с массой жира на туловище (r=0,43, р=0,0004), а уровень резистина – в массой жира в центральной области живота (r=0,41, р=0,0008). Концентрация PAI-1 прямо коррелировала с долей туловищного жира (r=0,43, р=0,0004). Концентрация адипонектина не была взаимосвязана с массой жировой ткани, но демонстрировала обратную взаимосвязь с соотношением массы жира в центральной области живота и на бедрах (зоны android/gynoid: r=-0,54, p<0,00001). Определены взаимосвязи между концентрацией гормонов и морфологическими характеристиками подкожной жировой ткани: размером адипоцитов, объемной и количественной плотностью микрососудов, включая сосуды кровеносного (СD34+) и лимфатического (подопланин+, LYVE+) русла. Выявлена положительная корреляция между концентрацией лептина и средним диаметром подкожных адипоцитов (r=0,43, p=0,03). Другие исследованные маркеры с данным параметром не коррелировали. У пациентов с ожирением, в сравнении с больными без ожирения, зафиксировано увеличение объемной плотности лимфатических сосудов (LVDv) и количественной плотности лимфатических сосудов (LVDq), дающих положительную иммуногистохимическую реакцию на подопланин. В лимфатических капиллярах выявлено набухание цитоплазмы, митохондрий, цистерн гранулярной эндоплазматической сети и сниженное содержание микропиноцитозных везикул. Найденные изменения могут свидетельствовать об активации лимфангиогенеза и нарушении лимфатического дренажа в подкожной жировой клетчатке при ожирении. Обнаружены отрицательные корреляции между уровнем лептина, адипсина и количественной плотностью микрососудов в подкожной клетчатке (r=-0,53, p=0,003 и r=-0,32, p=0,05 соответственно). У больных СД с ИБС выявлены достоверно более высокие уровни лептина (р=0,02), адипсина (р=0,02) и висфатина (р=0,04) по сравнению с пациентами без ИБС, что может объясняться большим ИМТ (р=0,02). У больных СД с ХБП (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) зафиксирована более высокая концентрация грелина (р=0,01) и тенденция к увеличению уровня адипсина (р=0,07). Не выявлено связей между уровнем адипокинов, концентрацией ангиогенных факторов роста и острофазовых белков. Полученные данные расширяют представления о механизмах развития хронического воспаления и нарушений регуляции ангиогенеза у больных СД 2 типа.

 

Публикации

1. Булумбаева Д.М., Бгатова Н.П., Климонтов В.В. LYVE-1- и Podoplanin+-лимфатических сосудов в подкожной жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа. Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям. Материалы XII Международной конференции. ИД "Манускрипт". Новосибирск, 2016., С. 45-47. (год публикации - 2016).

2. Климонтов В.В., Булумбаева Д.М., Орлов Н.Б., Тян Н.В., Коненков В.И. Циркулирующие регуляторы ангиогенеза и лимфангиогенеза у больных сахарным диабетом 2 типа: взаимосвязь с макрососудистыми осложнениями. Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям. Материалы XII Международной конференции. ИД "Манускрипт". Новосибирск, 2016., С. 109-112 (год публикации - 2016).

3. Климонтов В.В., Булумбаева Д.М., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Лыков А.П., Коненков В.И. Inverse changes in serum concentrations of inflammatory and angiogenic mediators in patients with type 2 diabetes. The International Symposium “Systems Biology and Biomedicine (SBioMed-2016)”. Abstract Book. – Novosibirsk, 2016., P. 45 (год публикации - 2016).

4. Климонтов В.В., Булумбаева Д.М., Тян Н.В., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Полежаева Е.В. Комбинации генотипов регуляторов ангиогенеза и лимфангиогенеза, ассоциированные с хронической болезнью почек, у больных сахарным диабетом 2 типа. Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям. Материалы XII Международной конференции. ИД "Манускрипт". Новосибирск, 2016., С. 107-108 (год публикации - 2016).

5. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете. Монография. - Новосибирск: ИПЦ Новосибирского государственного университета, - (год публикации - 2016).

6. Климонтов В.В., Мякина Н.Е., Тян Н.В. Heart rate variability is associated with interstitial glucose fluctuations in type 2 diabetic women treated with insulin. Springerplus, Vol. 5, N. 337 (год публикации - 2016).

7. Климонтов В.В., Тян Н.В., Булумбаева Д.М., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Serum levels of angiogenic regulators in type 2 diabetic patients: the relationships with cardiovascular complications. Diabetologia, Vol. 59, Suppl. 1. – P. S539. (год публикации - 2016).

8. Климонтов В.В., Тян Н.В., Лыков А.П., Бондаренко Н.А., Мякина Н.Е. Lack of association between production of cytokines, NO, and MMP-9 by peripheral blood mononuclear cells and glycemic variability in type 2 diabetic patient. Diabetes, Vol. 65, Suppl. 1. – P. A436. (год публикации - 2016).

9. Климонтов В.В., Тян Н.В., Лыков А.П., Бондаренко Н.А., Черепанова М.А. Продукция цитокинов и оксида азота NO мононуклеарами периферической крови у больных сахарным диабетом 2 типа. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016., М.: УП Принт; 2016. – С. 185. (год публикации - 2016).

10. Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В. Циркулирующие пептиды семейства VEGF и полиморфизм гена VEGFA у больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016., М.: УП Принт; 2016. – С. 58. (год публикации - 2016).

11. Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В. Serum levels of VEGF family angiogenic factors and VEGF-A gene polymorphism are associated with coronary artery disease in type 2 diabetic patients Diabetes, Vol. 65, Suppl. 1. – P. A109 (год публикации - 2016).

12. Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Мякина Н.Е., Булумбаева Д.М., Коненков В.И. Association of serum levels and gene polymorphism of vascular endothelium growth factor with coronary artery disease in type 2 diabetic patients. Kardiologiia, - (год публикации - 2017).

13. Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Мякина Н.Е., Лыков А.П., Коненков В.И. Clinical and metabolic factors associated with chronic low-grade inflammation in type 2 diabetic patients. Diabetes Mellitus, Т. 19, №4. – С. 295-301 (год публикации - 2016).

14. Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Мякина Н.Е., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Acute-phase serum proteins and adipocytokines in women with type 2 diabetes mellitus: Relationships with body composition and blood glucose fluctuations. TERAPEVTICHESKII ARKHIV, Т. 88, №10. – С. 35-41. (год публикации - 2016).

15. Климонтов В.В., Тян Н.В., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Лыков А.П., Коненков В.И. Immunogenetic factors associated with chronic low-grade inflammation in type 2 diabetic subjects. The International Symposium “Systems Biology and Biomedicine (SBioMed-2016)”. Abstract Book.– Novosibirsk, 2016., P. 44. (год публикации - 2016).

16. Климонтов В.В., Тян Н.В., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Орлов Н.Б., Лыков А.П., Фазуллина О.Н., Полежаева Е.В. Варианты промоторов генов цитокинов, ассоциированные с системным воспалением, у больных сахарным диабетом 2 типа. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016., М.: УП Принт; 2016. – С. 64. (год публикации - 2016).

17. Климонтов В.В., Тян Н.В., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Фазуллина О.Н., Коненков В.И. Single-nucleotide polymorphisms in promoters of cytokine genes are associated with serum cytokine levels in type 2 diabetic patients. The International Symposium “Systems Biology and Biomedicine (SBioMed-2016)”. Abstract Book. – Novosibirsk, 2016., P. 44 (год публикации - 2016).

18. Климонтов В.В., Тян Н.В., Шевченко А.В., Фазуллина О.Н., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Полиморфизмы промоторов генов IL4, IL6, IL10 и TNFA взаимосвязаны с уровнем цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2 типа. Цитокины и воспаление, - (год публикации - 2016).

19. Климонтов В.В., Фазуллина О.Н., Тян Н.В., Мякина Н.Е., Орлов Н.Б., Лыков А.П. Ожирение, композитный состав тела и вариабельность гликемии ассоциированы с системным воспалением при сахарном диабете 2 типа. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016., М.: УП Принт; 2016. – С. 249. (год публикации - 2016).

20. Климонтов В.В., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Тян Н.В., Коненков В.И. Combinations of polymorphisms in cytokine and matrix metalloproteinase genes are associated with chronic kidney disease in type 2 diabetic subjects. The International Symposium “Systems Biology and Biomedicine (SBioMed-2016)”. Abstract Book. – Novosibirsk, 2016., P. 42. (год публикации - 2016).

21. Климонтов В.В., Шевченко А.В., Тян Н.В. Serum levels and genetic variants of inflammatory cytokines are associated with coronary artery disease in type 2 diabetic subjects Diabetes, Vol. 65, Suppl. 1. – P. A113-114 (год публикации - 2016).

22. Климонтов В.В., Шевченко А.В., Тян Н.В., Булумбаева Д.М., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И. Polymorphisms in the genes of cytokines and matrix metalloproteinases, associated with coronary artery disease, in type 2 diabetic patients. Kardiologiia, - (год публикации - 2017).

23. Тян Н.В., Климонтов В.В., Шевченко А.В., Фазуллина О.Н., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Polymorphisms in the gene promoters of IL4, IL6, IL10 and TNFA associated with serum levels of cytokines in type 2 diabetic subjects. Diabetologia, Vol. 59, Suppl. 1. – P. S513. (год публикации - 2016).