КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 14-25-00181

НазваниеПерсонализация подходов к профилактике и лечению нарушений углеводного обмена в зависимости от молекулярно-генетических, клинических, гормонально-метаболических и социальных маркеров инсулинорезистентности.

РуководительШестакова Марина Владимировна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2014 г. - 2016 г. 

Конкурс№2 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований коллективами существующих научных лабораторий (кафедр)».

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-207 - Эндокринология и обмен веществ

Ключевые словаОжирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, бурая жировая ткань, «бежевые» адипоциты, FGF21 (фактор роста фибробластов 21), UCP1 (разобщающий белок 1), биопсия, МР-спектроскопия, помповая инсулинотерапия, мониторирование глюкозы, искусственные мембраны, математическое моделирование

Код ГРНТИ76.29.37


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
В рамках проекта планируется продолжить научные исследования Института диабета по изучению ключевых механизмов развития сахарного диабета и поиску высокоэффективных способов его профилактики и лечения. Устранение инсулинорезистентности и управление гликемией у пациентов с сахарным диабетом - фундаментальные проблемы диабетологии, над которыми будет проводиться работа в рамках проекта. К трем основным направлениям проекта относятся: 1) изучение глубинных молекулярно-генетических основ формирования инсулинорезистентности, как ведущего патогенетического звена в развитии сахарного диабета; 2) математическое моделирование инсулинорезистентности и её вклада в углеводный обмен и его регуляцию на протяжении коротких (ежедневные изменения) и продолжительных (месяцы-годы-десятилетия) отрезков времени, начиная со стадии предиабета (Natural History); 3) разработка оптимальных лечебных подходов к лечению пациентов с сахарным диабетом с учетом вклада инсулинорезистентности в патогенез заболевания и особенностей фармакодинамики сахароснижающих препаратов, в том числе её тяжелых форм (липоатрофический синдром, выраженная периферическая инcулинорезистентность, синдромальный диабет, диабет на фоне эндокринопатий, стероидный диабет и др.). В рамках проекта планируется изучить взаимосвязь адипогенеза, состояния бурой и «бежевой» жировой ткани у взрослых (при помощи МР-спектроскопии) с разными нарушениями углеводного обмена и инсулинорезистентностью, её выраженностью и особенностями (в том числе при проведении CLAMP-тестов). Также задачей проекта является разработка подходов и стандартов для выявления инсулинорезистентности у детей c сахарным диабетом (диабет 2 типа, липоатрофический диабет, синдром Альстрема), поиск терапевтических способов её устранения. Таким образом, планируется провести многокомпонентный комплекс поисковых исследований, в результате которых будут получены данные о молекулярно-генетических основах формирования инсулинорезистентности на клеточном уровне. Эта информация, вместе с результатами фармакокинетических исследований влияния различных сахароснижающих препаратов, а также эндогенных и экзогенных факторов на инсулинорезистентность и опосредованные ею нарушения углеводного обмена в динамике (дни-месяцы-годы) будет служить основой для создания математических моделей прогнозирования течения сахарного диабета, индивидуального подбора лечения и высокоточного управления гликемией (современные математические модели, служащие для прогнозирования диабета, его естественного течения и для оптимизации сахароснижающей терапии, в том числе модели изменения гликемии для проведения исследований InSilico - для программирования искусственной поджелудочной железы и инсулиновых помп, не учитывают такую информацию об инсулинорезистентности). Разработанные математические модели (после соответствующей клинической апробации) будут служить основой для работы по борьбе с сахарным диабетом на государственном уровне, а также, составив конкуренцию европейским и американским аналогам, могут быть использованы в работах по созданию новых поколений инсулиновых дозаторов с "замкнутым контуром" и проведении клинических исследований InSilico. Данные проведенных исследований лягут в основу процесса дальнейшего совершенствования клинических рекомендаций и национальных алгоритмов лечения сахарного диабета, а также его профилактики. В рамках проекта также будут клинически опробованы подходы к лечению тяжелых форм инсулинорезистентности путем постоянной интраперитонеальной инфузии инсулина с помощью инсулиновой помпы, ранее не применявшиеся на территории Российской Федерации. В рамках работы Института диабета над созданием оптимальных средств лечения сахарного диабета на фоне тяжелой инсулинорезистентности и высоко лабильного сахарного диабета будет продолжены разработки компонентов для инсулиновой помпы с "замкнутым контуром". В рамках настоящего проекта планируется усовершенствовать математический алгоритм автоматического управления подачей инсулина на основе данных непрерывного мониторирования с учетом индивидуальных особенностей пациента, включая инсулинорезистентность (в существующих моделях инсулиновых помп инсулинорезистентность, как многокомпонентный, диннамически меняющийся показатель, не учитывается). Также планируется проведение ряда поисковых работ, направленных на создание принципиально нового способа непрерывного мониторирования гликемии в режиме реального времени с высокой точностью путем спектроскопической оценки кровотока (полуинвазивная методика). Данные работы направлены на устранение основной проблемы создания инсулиновой помпы с "замкнутым контуром" - низкой точности и отставания показателей ныне применяющихся сенсоров во времени.

Ожидаемые результаты
К ожидаемым результатам данного исследования следует отнести: 1) описание взаимосвязи между инсулинорезистентностью и состоянием бурой и «бежевой» жировой ткани у взрослых с различными нарушениями углеводного обмена и без них; 2) описание взаимосвязи между инсулинорезистентностью и состоянием бурой жировой ткани у пациентов с сахарным диабетом (СД) в возрастной группе до 18 лет; 3) выделение групп высокого риска развития инсулинорезистентности в зависимости от состояния бурой и «бежевой» жировой ткани; 4) выявление влияния некоторых эндогенных и экзогенных факторов на состояние бурой и «бежевой» жировой ткани и инсулинорезистентность; 5) выявление некоторых генетических маркеров инсулинорезистентности; 6) разработка возможного алгоритма назначения сахароснижающих препаратов (в том числе инкретинового ряда) в зависимости от состояния бурой и «бежевой» жировой ткани; 7) разработка возможного алгоритма оценки инсулинорезистентности в возрастной группе до 18 лет с СД; 8) составление опросников, проведение анкетирования и анализ опросников об особенностях питания, физической активности и социального статуса больных и лиц из групп риска; 9) разработка программ обучения для профилактики сахарного диабета 2 типа; 10) создание многокомпонентных математических моделей инсулинорезистентности, её влияния на нарушения углеводного обмена, вклада в эффект сахароснижающих препаратов, и естественного развития (Natural History) данного патологического процесса; 11) создание новых математических моделей изменения концентрации глюкозы в крови под влиянием различных факторов с учетом многокомпонентных моделей инсулинорезистентности для проведения клинических исследований на уровне InSilico и дальнейших разработок инсулиновых дозаторов с "замкнутым контуром"; 12) выделение (создание) и доклиническая оценка фильтрационной способности и адгезивно-абсорбтивных характеристик образцов мембран для непрерывного мониторирования гликемии в режиме реального времени. Научная значимость данного проекта высока, ввиду изучения фундаментальной проблемы инсулинорезистентности на молекулярно-генетическом, клеточном и биохимическом уровне. Практическая значимость проекта также высока, учитывая, что на основе полученных результатов могут быть созданы новые диагностические и лечебные алгоритмы ведения пациентов с различными нарушениями углеводного обмена. На данный момент на мировом уровне осуществляются крупные исследования путей активации бурой и «бежевой» жировой тканей и их влияния на метаболические процессы (в том числе на углеводный обмен), идет поиск путей совершенствования процессов прогнозирования течения сахарного диабета и индивидуализации лечения, а также множество исследований по разработке "искусственной поджелудочной железы" - инсулиновой помпы с возможностью автоматического управления дозирования инсулина на основе данных непрерывного мониторирования гликемии. Вышеперечисленные ожидаемые результаты могут быть применимы в практическом здравоохранении и носить как превентивный характер, так и лечебно-диагностический.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2014 году
В 2014 году на базе Института диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России под руководством чл.-корр. РАН Шестаковой М.В. начато проведение клинического исследования «Персонализация подходов к профилактике и лечению нарушений углеводного обмена в зависимости от молекулярно-генетических, клинических, гормонально-метаболических и социальных маркеров инсулинорезистентности». Были проведены работы и процедуры по подготовке к исследованию: сформирован протокол наблюдения пациентов; отправлен запрос на регистрацию протокола исследования в международной базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov; разработана анкета, включающая в себя несколько опросников по психосоциальным аспектам инсулинорезистентности; подготовлен шаблон базы данных для внесения результатов обследования пациентов и статистической обработки результатов. В рамках части исследования, касающейся взрослых пациентов, начат набор пациентов для участия в исследовании (4 больных с нарушенной толерантностью к глюкозе / нарушенной гликемией натощак и сахарным диабетом (СД) 2 типа, 2 лица из контрольной группы) в соответствии с критериями включения. Освоен метод КЛЭМП-тестов соответствующими ответственными исполнителями - участниками научного проекта. Подобраны условия и реактивы для проведения иммуногистохимического исследования биопсийного материала. Освоена техника проведения биопсии мышечной ткани. Всем участникам исследования проведено полное запланированное обследование (полное клинико-лабораторное исследование, клэмп-тест с оценкой инсулинорезистентности, а также уровня FGF21 и ирисина до и после проведения теста, биопсия мышечной и жировой ткани для последующего иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования). Начато проведение протонной МР-спектроскопии шейно-надключичной области с целью оценки пиков воды и жира для верификации бурой жировой ткани. Данный метод впервые опробован в Российской Федерации для качественного и количественного определения бурого жира. Всем пациентам инициирована терапия препаратами инкретинового ряда (Лираглутид), проведено анкетирование и выполнен анализ полученных данных об особенностях питания, физической активности и социального статуса набранных в исследование больных и лиц из групп риска. Сохранен биоматериал (кровь, подкожно-жировая ткань, мышечная ткань) для проведения иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследования с целью оценки особенностей жировой ткани, в также поиска молекулярно-генетических маркеров инсулинорезистентности. Проведена предварительная статистическая обработка, однако ввиду малого объема выборки в 2014 году данные предварительного анализа не дали значимых результатов. В рамках части исследования, касающейся детей и подростков с СД, начат набор участников в возрасте до 18 лет (5 человек с СД 2 типа, липоатрофичеким диабетом); проведено комплексное обследование инсулинорезистентности при помощи математических моделей гомеостаза глюкозы (с расчетом индекса HOMA, Caro, Matsuda); впервые в России начато проведение у детей гиперинсулинемических эугликемических КЛЭМП-тестов с оценкой уровня FGF21 и ирисина плазмы крови перед и после теста; проведены сеансы протонной МР-спектроскопии шейно-надключичной области для качественной и количественной оценки бурой жировой ткани. Также проведено исследование возможностей применения мультифрактального подхода к построению графоориентированных (гиперграфовых) систем моделирования; выявлены достоинства и недостатки мультифрактального подхода; начата разработка принципиально новой мультифрактальной гиперграфовой грамматики, позволяющей проводить различные операции над гиперграфам; создана SQL-база данных для отработки различных методов хранения гиперграфовых данных; разработана многопользовательская система для доступа и редактирования базы данных. В рамках части исследования, касающейся математического моделирования, осуществлен поиск и отбор научных публикаций по моделям развития и течения СД с учетом широкого спектра факторов риска; проведён анализ существующих моделей и создан шаблон математической модели естественного развития СД и его осложнений с учетом максимального количества факторов, в том числе маркеров инсулинорезистентности; проанализированы математические модели и начат процесс разработки (составлена система дифференциальных уравнений) протокола автоматического управления интраперитонеальной инфузией инсулина. В рамках части работы, касающейся создания прототипа внутрисосудистого сенсора для непрерывного мониторирования глюкозы в крови пациентов с СД, совместно с лабораторией "Группа функциональных наноматериалов", Лабораторией неорганического материаловедения кафедры неорганической химии Химического факультета ГБОУ ВПО МГУ им. М.И. Ломоносова произведены две серии образцов подложек для мембран сосудистого сенсора из анодного оксида алюминия, проведены исследования их характеристик, разработана методика модификации керамической подложки с целью улучшения её биосовместимости. В связи с высокой хрупкостью керамических образцов подложки мембраны сосудистого сенсора сделаны выводы о невозможности применения к данным образцам методов вальцовки с нагреванием в качестве модифицирующих методов. Получены результаты анализа структуры поверхности, химического состава поверхности и тестов гемосовместимости исходных и модифицированных образцов подложки мембраны сосудистого сенсора. На основе полученных результатов методика модификации подложки мембраны сосудистого сенсора признана успешно применимой, но требует отработки и улучшения с целью получения более стабильных характеристик модифицирующего слоя как с точки зрения поровых характеристик мембранного материала, так и с точки зрения гемосовместимости. Совместно с ИП "Боярский М.Д." разработан проект (комплекс схем и чертежей) устройства имитации естественного кровообращения в условиях in vitro («гемодинамический стенд») для последующей оценки свойств мембран в условиях кровотока. Опубликованы две обзорные работы по данным мировой и отечественной литературы (журналы "Терапевтический архив", "Сахарный диабет") на русском (две) и английском языках (одна - переводная версия русской). Подготовлены публикации по протоколу планируемых биофармакологических исследований мембраны для сосудистого сенсора глюкозы в журнал "Мембраны и Мембранные технологии" и "Journal of Diabetes Science and Technology".

 

Публикации

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Персонализированная терапия сахарного диабета: путь от болезни к больному Терапевтический архив, Т. 86. - №10. - С. 4-9. (год публикации - 2014)

2. Кокшарова Е.О., Майоров А.Ю., Шестаоква М.В., Дедов И.И. Metabolic features and therapeutic potential of brown and "beige" adipose tissue Diabetes Mellitus, Т.17. — №4. — С.5-15. (год публикации - 2014) https://doi.org/10.14341/DM201445-15


Аннотация результатов, полученных в 2015 году
В 2015 году в ходе реализации проекта были подробно проанализированы аспекты инсулинорезистентности (клинические, гормонально-метаболические, психо-социальные). Выявлен факт неполного совпадения индексов математических моделей гомеостаза глюкозы с М-индексом, полученным в ходе проведения гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста, несмотря на обнаружение отрицательной умеренной достоверной корреляции индекса HOMA-IR и М-индекса (r=-0,62, р<0,05). Значимым является гетерогенность клинических и других особенностей пациентов с предиабетом и СД2. Учитывая данные мировой литературы о возможном влиянии некоторых органокинов на ИР, была проанализирована данная связь: получена отрицательная слабая статически достоверная корреляция (r=-0,33, р<0,05) FGF-21 и М-индекса, однако, не получено достоверной корреляции ирисина с FGF-21, глюкозой плазмы натощак, С-пептидом, ИРИ, НОМА-IR, М-индексом. Получены дискордантные результаты о влиянии препарата Лираглутид на состояние ИР: у 5 пациентов выявлено уменьшение М-индекса, у 2 пациентов увеличение М-индекса; по данным индекса HOMA-IR улучшение инсулиночувствительности зафиксировано у 4 пациентов и напротив у 3 пациентов. Данный феномен требует более тщательного изучения. Несмотря на изменение образа жизни (расширение физической активности и приверженности рациональным принципам питания), терапии препаратом Лираглутид, в целом снижение массы тела на 10-15 кг, у части обследуемых зафиксировано прогрессирование ИР. Создан протокол проведения протонной МР-спектрометрии шейно-надключичной области с целью качественной и количественной оценки бурой жировой ткани. В возрастной группе менее 18 лет проводится набор группы для стандартизации проведения гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста и получения референсных значений М-индекса. С целью изучения генетических основ инсулинорезистентности у больных СД2 к исследованию привлечено 440 этнически однородных пациентов с СД2. В качестве группы сравнения (контроля) обследована случайная выборка из 264 лиц без признаков исследуемого заболевания. У всех обследованных рассчитывали индексы HOMA-IR и HOMA-β для оценки инсулинорезистентности тканей и функционирования β-клеток, соответственно. Были изучены частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов CDKAL1 и HHEX/IDE, влияние 4 полиморфных маркеров (rs7756992, rs9465871, rs7754840 и rs10946398) гена CDKAL1 на развитие СД 2 в русской популяции. При анализе распределения частот и аллелей и генотипов полиморфного маркера rs9465871 гена CDKAL1 было показано, что наличие аллеля С и генотипа С/С снижало риск развития СД типа 2 (OR = 0,69 и 0,57, соответственно), в то же время у носителей аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т риск развития СД типа 2 был увеличен (OR = 1,45; 1,38 и 1,51, соответственно). При анализе распределения частот и аллелей и генотипов полиморфного маркера rs10946398 гена CDKAL1 было обнаружено, что наличие аллеля А и генотипа А/А снижало риск развития СД типа 2 (OR = 0,70 и 0,68, соответственно), в то же время у носителей аллеля С и генотипов А/С и С/С риск развития СД типа 2 был увеличен (OR = 1,43; 1,33 и 1,67, соответственно). Одновременно был проведен анализ ассоциации данных полиморфных маркеров со значениями метаболических показателей глюкозотолерантности и функции β-клеток. Были обнаружены варианты генов связанные с пониженным индексом HOMA-β. При анализе распределения частот и аллелей и генотипов полиморфного маркера rs1111875 области HHEX-IDE в группах «СД2+» и «СД2-» достоверных статистических различий обнаружено не было. Проведен анализ научных публикаций, связанных с генетикой СД 2, ИБС и результатами полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Выделены генетические маркеры (однонуклеотидные полиморфизмы), исследование которых позволит оценить генетический риск развития инсулинорезистентности и ассоциированных с данным состоянием заболеваний: СД 2 и ИБС. С целью изучения гормонально-метаболических и клинических особенностей инсулинорезистентности, а также ее роли в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца обследовано 78 больных с СД 2 и ИБС. Проведена оценка антропометрических показателей, функции бета-клеток, липидов крови, состояния сердечно-сосудистой системы. Проведена подготовка к началу клинического исследования (в рамках медицинской регистрации) по эффективности и безопасности применения данного метода лечения у пациентов с тяжелой инсулинорезистентностью. Начат отбор пациентов, подходящих по параметрам включения в исследование, а также первый этап исследования - перевод пациентов на помповую инсулинотерапию. Скринировано 6 человек, на помповую инсулинотерапию переведено 3 пациента. Проведён анализ применяемых в мировой практике методик и алгоритмов проведения клэмп-тестов, в том числе - для оценки фармакокинетики и фармакодинамики вводимого интраперитонеально инсулина у пациентов с имплантированным лапаропортом, а также верификации измененной фармакокинетики вводимого подкожно инсулина (в качестве дополнительного показания к переводу пациентов на интраперитонеальную инсулинотерапию) и определения истинных значений «фактора чувствительности к инсулину» для последующего использования при помповой инсулинотерапии. Разработано техническое задание на ПО для осуществления автоматического управления интраперитонеальной инфузией инсулина на основе результатов непрерывного мониторирования гликемии. Разработана схема программно-аппаратного комплекса для проведения экспериментального клинического исследования по автоматическому управлению интраперитонеальной инфузией инсулина по типу «замкнутый контур» (включая устройство для непрерывного мониторирования глюкозы в крови, инсулиновую помпу с возможностью удаленного контроля инфузии инсулина, ПК-станцию для обеспечения работы алгоритма адаптации скорости инфузии к показателям гликемии с интерфейсом импорта данных непрерывного мониторирования гликемии и удаленного контроля интраперитонеальной инфузии инсулина). В 2015 году из числа пациентов в общем протоколе исследования отобрано 32 человека с СД 2 или НТГ для оценки личностных характеристик и образа жизни с целью установления их взаимосвязи с объективными показателями инсулинорезистентности. В частности, описаны специфические особенности стратегий совладания, субъективного локуса контроля и самоотношения у пациентов с ИР. В проведенном исследовании не было обнаружено значимой связи между ИР, с одной стороны, и уровнем гликированного гемоглобина, с другой. В то же время были обнаружены ассоциации между ИР (оцененной с помощью индекса НОМА) и некоторыми параметрами образа жизни, в частности, с особенностями пищевого поведения, а также с режимом сна-бодрствования и физической нагрузкой (две последние нуждаются в дополнительной оценке на большей выборке в силу их противоречивости). Пациенты с более выраженной ИР чаще прибегают к таким стратегиям совладания, как избегание и агрессивные действия и реже – к ассертивным действиям. Пациенты с повышенной ИР имеют более низкие показатели по таким шкалам как самоуважение, самоуверенность, самопонимание; они отличаются внешним локусом контроля в сфере межличностных отношений. Повышенная масса тела также ассоциирована с более негативным самоотношением по шкалам самоинтереса, самоуверенности и саморуководства, а также с внешним локусом контроля. По результатам пилотного исследования, направленного на получение объективизированных данных о физической активности и параметров жизнедеятельности (по результатам обработки собранных с биофитнес-треккеров данных, а также при сравнении журналов физической активности основной группы пациентов и результатов наблюдений за контрольной группой) было выявлено: 1) в контрольной группе изменение уровня физической активности пациента фиксируется фитнесс-треккером в 69% случаев (при минимально достаточном пороге в 90%); 2) у основной группы физическая нагрузка менялась в 0,4-2,3 раза чаще, чем зафиксировано в журнале; 3) коэффициент интенсивности физической нагрузки на 46% соответствовал данным журнала и на 74% данным наблюдений за контрольной группой; 4) продолжительность физической нагрузки во всех случаях оказывалась меньше заявленной в журнале или определённой наблюдателем за контрольной группой, и составлял 48-84%; 5) в контрольной группе отмечалось изменение уровня физической нагрузки при изменении психоэмоционального состояния. Создано ПО для автоматического расчета показателей вариабельности гликемии у пациентов с СД для последующей оценки взаимосвязи вариабельности гликемии и инсулинорезистентности, ПО прошло валидацию на базе данных пациентов ФГБУ ЭНЦ. Программа позволяет импортировать данные в формате CSV с устройств для непрерывного мониторирования гликемии (в том числе Medtronic iPro2, Medtronic Guardian, Medtronic Paradigm Real-Time, Medtronic Paradigm Veo), объединять данные за различные периоды, обрабатывать совокупный объем данных по каждому пациенту за указанный период времени, рассчитывать множество коэффициентов вариабельности гликемии (Mean, SD, M-Value, HBGI, LBGI, LI, JIndex, MAG, MODD, CONGA, ADDR, MAGE, GRADE), графически представлять результаты анализа (в том числе, сопоставлять результаты обсчета разных временных эпизодов). ПО реализовано в виде самостоятельного WEB-сайта (glucontrol.ru). В 2015 году доработана система накопления и анализа данных, получаемых в ходе проводимых медицинских исследований в рамках общего протокола научного проекта. Выбран наиболее эффективный алгоритм анализа свойств фрактальных и мультифрактальных гиперграфов с целью подбора оптимальной структуры выборки из базы данных пациентов. Разработаны и интегрированы в текущую версию программы эффективные алгоритмы анализа свойств фрактальных и мультифрактальных гиперграфов, а также реализован специализированный формат хранения гиперграфов, позволяющий в двоичной форме сохранить всевозможные связи между вершинами и гиперребрами (гипердугами) гиперграфа с целью выдачи максимального числа выборок из базы данных пациентов. Завершен запланированный этап разработки информационной системы хранения, обработки и представления гиперграфовых моделей (в том числе визуального). К концу 2015 года база данных позволяет хранить, редактировать и выгружать в excel следующие данные: общую информацию о пациентах; физикальные параметры пациентов; данные медицинских анализов; данные опросников и анкет. Редактирование данных осуществляется через web-приложение, разработанное с использованием платформы Ruby on Rails. На роль каркаса приложения был выбран фреймворк Rails Admin, который упрощает процесс создания и редактирования данных путем автоматической генерации графических форм для взаимодействия с пользователем. В базе данных создана форма для протоколирования клэмп-тестов в режиме online с автоматически расчетом показателя поглощения глюкозы (M-индекс, параметр инсулинорезистентности). Сформулированы основные представления о целесообразных модификациях используемых в мире математических моделей (и их компонентов) с учетом последних данных о роли различных патогенетических факторов, в том числе – полученных в ходе реализации настоящего научного проекта собственных данных. Теоретически обоснованы и интегрированы в общую многоуровневую математическую модель изменения и дополнительные коэффициенты для ранее не учитываемых факторов. Подготовлены протоколы экспериментальной апробации и верификации компонентов модели прогнозирования естественного течения заболевания. Проведена модификация многофакторной математической модели инсулинорезистентности, позволяющая учитывать не только общепринятые (возраст, ИМТ, показатели инсулинемии и гликемии), но и патогенетически значимые факторы. Разработка модели проведена с учетом необходимости учета зависимости расчетных показателей инсулинорезистентности от таких параметров, как генетический профиль пациента, количество и активность бурой и бежевой жировой ткани; гормонально-метаболические особенности, в частности – цитокиновый (адипокиновый и миокиновый) профили; наличие психосоциальных факторов инсулинорезистентности (уровень физической активности, особенности питания и др.). В рамках разработки инновационного способа непрерывного высокоточного мониторирования гликемии в режиме реального времени в 2015 году отработана методика получения пористых пленок кремнийорганического полимера на основе ПЭГ и тетрасилана, с стабильными физико-химическими характеристиками; отработана методика нанесения модифицирующего слоя кремнийоргранического полимера на керамические и других типы мембранных подложек, получены образцы со стабильными физико-химическими характеристиками; проведена физико-химическая аналитика полученных образцов на устройствах мембранной аналитики; осуществлена сборка прототипа, проведены пусконаладочные работы, составлено техническое задание на ПО и программный интерфейс управления и обсчета показателей работы лабораторного аппаратно-технического комплекса эмуляции естественного кровотока в условиях in vitro "стенд гемодинамический" по созданным в 2014 году чертежам и схемам; создан прототип модели двухслойного искусственного сосудистого русла с функцией биосенсора (проект-макет); отработана усовершенствованная методика оценки гемосовместимости. Созданная в процессе совместной НИР на базе НОЦ «Нанотехнологии» РУДН методика синтеза позволила получить покрытия, которые не обладают гемолетическим потенциалом; не влияют на время свертываемости крови; не ухудшают скорость фильтрации глюкозы мембраной-подложкой. Подобраны два способа нанесения покрытия на мембраны: путем выдерживания в резервуаре с композицией и продавливанием композиции через образец. На основании материалов НИР сформированы и поданы патентные заявки «Способ получения материалов для высокогидрофильного покрытия гемосовместимых мембран», «Устройство для определения диализных свойств гемосовместимых мембран».

 

Публикации

1. Емельянов А., Сечко Е., Кокшарова Е., Скляник И., Кураева Т., Майоров А., Петеркова В., Дедов И. A glucokinase gene mutation in a young boy with diabetes mellitus, hyperinsulinaemia and insulin resistance. International Medical Case Reports Journal, - (год публикации - 2017)

2. Кокшарова Е.О., Мотовилин О.Г., Суркова Е.В., Майоров А.Ю., Федорова Е.А., Андреева С.И. Инсулинорезистентность: ассоциации с личностными характеристиками и факторами образа жизни. Проблемы эндокринологии, Том 61. - №6. - С.23-30. (год публикации - 2015) https://doi.org/10.14341/probl201561623-30

3. Ходырев Д.С., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Лаврикова Е.Ю., Лебедева Н.О., Викулова О.К., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Потапов В.А., Носиков В.В., Аверьянов А.В. Association of the polymorphisms of the gene CDKAL1 and locus HHEX/ IDE with type 2 diabetes. Генетика, Том 52. — №11. — С. 1318-1326. (год публикации - 2016) https://doi.org/10.7868/S0016675816110060

4. Карпельев В.А., Федорова Е.А., Филиппов Ю.И., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Intraperitoneal insulin infusion: on the way to the artificial pancreas. Diabetes Mellitus, Volume 18 - Issue 3 - P. 32-45. (год публикации - 2015) https://doi.org/10.14341/DM2015332-45

5. Карпельев В.А., Филиппов Ю.И., Тарасов Ю.В., Боярский М.Д., Майоров А.Ю., Шестакова М.В., Дедов И.И. Mathematical Modeling of the Blood Glucose Regulation System in Diabetes Mellitus Patients. Annals of the Russian academy of medical sciences, Volume 70 - Issue 5 - P. 549-560 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.15690/vramn.v70.i5.1441

6. Кононенко И.В., Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Шестакова М.В. Pharmacogenetics of hypoglycemic agents. Diabetes Mellitus, Volume 18. — Issue 4. — P.28-34. (год публикации - 2015) https://doi.org/10.14341/DM7681

7. Тарасов Ю.В., Филиппов Ю.И., Борисова Е.А., Федорова Е.А., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Технологии непрерывного мониторирования гликемии: успехи и перспективы. Проблемы эндокринологии, Том 61. - №4 - С. 54-72. (год публикации - 2015) https://doi.org/10.14341/probl201561454-72

8. Кокшарова Е.О., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Глава 10. Ожирение и сахарный диабет типа 2: гетерогенность жировой ткани. В кн.: Cахарный диабет типа 2: от теории к практике / Под ред. академика РАН И.И. Дедова, члена-корреспондента РАН М.В. Шестаковой. — М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016. - 576 с., Том 2. - 2016. - С.446-462. (год публикации - 2016)

9. Филиппов Ю.И., Федорова Е.А., Карпельев В.А., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Глава 18. На пути к искусственной поджелудочной железе. В кн.: Cахарный диабет типа 1: реалии и перспективы / Под ред. академика РАН И.И. Дедова, члена-корреспондента РАН М.В. Шестаковой. — М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016. — 504 с., Том 1. - 2016. - С.481-501. (год публикации - 2016)

10. Тарасов Ю.В., Борисова Е.В., Филиппов Ю.И., Шестакова М.В. Experimental polymer coating ensures haemocompatibility of glucose sensors in bloodstream. Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 18, Supplement 1, P. A-135. (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1089/dia.2016.2525

11. Филиппов Ю.И., Гаврилов П.В., Карпельев В.С., Боярский М.Д., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Online software for automated glucose variability calculation using RAW data from continuous glucose monitoring devices. Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 18, Supplement 1, P. A-98. (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1089/dia.2016.2525

12. Тарасов Ю.В., Борисова Е.А. Способ получения материалов для высокогидрофильного покрытия гемосовместимых мембран -, регистрационный №2015153514 (ФИПС) (год публикации - )

13. Филиппов Ю.И., Тарасов Ю.В., Бояркий М.Д. Устройство для определения диализных свойств гемосовместимых мембран -, регистрационный №2015153513 (ФИПС) (год публикации - )


Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Результаты работы позволили подтвердить важную роль бурой жировой ткани в патогенезе сахарного диабета. В частности, бурая жировая ткань оказывала защитное влияние, препятствуя формированию инсулинорезистентности. Данные результаты дают научное обоснование разработке нового направления лечения сахарного диабета с помощью терапии, направленной на активацию бурой жировой ткани. Для внедрения методики в клиническую практику необходимо провести клинические испытания, однако результаты данной работы свидетельствуют о большой вероятности успеха данного направления. С целью исследования ассоциации генов FTO, KCNJ11, SLC30A8 и CDKN2B с сахарным диабетом (СД) типа 2 было изучено распределение частот аллелей и генотипов некоторых полиморфных маркеров этих генов. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов при патологии и у здоровых людей указывает на то, что гены KCNJ11, SLC30A8 и CDKN2B (но не ген FTO) ассоциированы с этим заболеванием. В исследованной нами русской популяции основную роль в развитии СД типа 2 играют гены, влияющие на уровень синтеза и секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы. Разработана система накопления и анализа данных медицинских исследований. Она позволяет хранить, редактировать и выгружать в excel следующие данные: общую информацию о пациентах, Физикальные параметры пациентов; данные медицинских анализов; данные опросников. Проведена проверка сформулированной на основании ранее полученных результатов и литературных данных гипотезы о том, что на формирование инсулинорезистентности (ИР) влияет стресс. Осуществлен поиск индивидуальных характеристик – стресс-модераторов, опосредующих внешние факторы развития стресса, ассоциированные с ИР. В результате проведенного корреляционного анализа обнаружены значимые ассоциации ряда личностных характеристик и факторов образа жизни с индексом инсулинорезистентности HOMA-ИР. Позитивное самоотношение сопряжено с уменьшением риска развития ИР, что можно объяснить снижением риска возникновения стресса. Ассертивная (настойчивая) копинг-стратегия наиболее выражена у обследуемых с низкой ИР. Обнаружены связи между высоким уровнем ИР и нездоровыми алиментарными предпочтениями. В то же время, этот образец питания оказался ассоциирован и с личностными характеристиками, в частности, внешним локусом контроля (экстернальностью), менее позитивным самоотношением и пассивными стратегиями совладания. Для обследуемых с высокой ИР оказались не характерны регулярные физические нагрузки, обнаружена прямая корреляция частоты физических нагрузок и ассертивной стратегии совладания. Семейные люди имеют более высокий уровень ИР. По результатам обработки полученных данных написана статья на тему «Инсулинорезистентность и ее возможные личностные стресс-модераторы», опубликованная в журнале «Сахарный диабет» № 6 за 2016 г. Указанная статья является первой в России публикацией, посвященной данной теме. Была разработана комплексная система ПО для управления «стендом гемодинамическим», состоящая из микропрограммы управления аппаратным блоком контроля периферии «стенда гемодинамического» и графического ПО пользователя управления и мониторинга аппаратного блока контроля. Разработанное ПО имеет функционал формирования и использования временных профилей с изменяемыми характеристиками. Это позволяет проводить длительные тесты покрытий в полностью автоматическом режиме с имитацией изменения состояния кровеносной системы в процессе жизнедеятельности организма. Проведение автоматизированные тесты на физиологическом растворе с изменением концентрации глюкозы и на различных образцах крови. Разработан усовершенствованный метод нанесения и фиксации покрытий на мембранных материалов – патентная заявка №2420-301540RU/092. Проведен комплекс исследований в модели in vitro в том числе на аппаратно-программном комплексе «Стенд гемодинамический» - синтезированные покрытия для мембран сенсоров блокируют сорбцию и проникновение белковых молекул, обладают достаточной биосовместимостью для исследования их в модели in vivo, а также не влияют на скорость фильтрации мембран по глюкозе. Проведенное экспериментальное доклиническое исследование с участием лабораторных животных демонстрирует, что применение комплексного гидрогеля на основе PEG и Nad позволяет в значительной степени блокировать образование соединительнотканной капсулы вокруг имплантата и уменьшить интенсивность протекающих после имплантации кожных воспалительных реакций. Требуются дальнейшие клинические исследования образцов покрытых мембран с участием людей для подтверждения их свойств в отношении биосовместимости. Разработана модель расположения двухслойного искусственного сосудистого русла с функцией биосенсора в теле человека с учетом особенностей сосудистой хирургии. Проведено компьютерное моделирование гемодинамических процессов в модели двухслойного искусственного сосудистого русла с функцией биосенсора с учетом характеристик разработанной фильтрационной мембраны, с использованием разработанного 3D проект-макета. В результате моделирования установлено, что радиус кривизны трубки при изгибе должен быть не меньше 3 см, а участок где будут происходить измерения должен иметь радиус кривизны не менее 26см. Проведено компьютерное моделирование тангенциальной фильтрации – определена минимальная площадь мембраны с диаметром пор 0,22 мкм пористостью 60% достаточная для фильтрации глюкозы из потока 50 мл/мин со скоростью порядка 5 ммоль/л*мин.

 

Публикации

1. Боярский М.Д., Тарасов Ю.В., Филиппов Ю.И., Станишевкий Я.М., Сачивкина Н.П. Доклинические исследования гемосовместимости имплантируемых медицинских изделий: обзор литературы и результаты собственных разработок. Разработка и Регистрация Лекарственных средств, №1(18) (год публикации - 2017)

2. Викулова О.К., Железнякова А.В., Лебедева Н.О., Никитин А.Г., Носиков В.В., Шестакова М.В. Генетические факторы в развитии хронической болезни почек при сахарном диабете. Генетика, - (год публикации - 2017)

3. Карпельев В.С., Филиппов Ю.И., Аверин А.В., Боярский М.Д., Гаврилов Д.А. Разработка и проверка работы ПИД-регулятора для искусственной поджелудочной железы с интраперитонеальным введением инсулина. Сахарный диабет, - (год публикации - 2017) https://doi.org/10.14341/DM8265

4. Кокшарова Е., Устюжанин Д., Филиппов Ю., Майоров А., Шестакова М., Шария М., Терновой С., Дедов И. The relationship between Brown Adipose Tissue Content in Supraclavicular Fat Depots and Insulin Sensitivity in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Prediabetes. Diabetes Technology & Therapeutics, - (год публикации - 2017)

5. Кокшарова Е.О., Никитин А.Г., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. «Beige» adipocytes in patients with glucose metabolism disorders and insulin resistance Annals of the Russian academy of medical sciences, - (год публикации - 2017)

6. Мотовилин О.Г., Суркова Е.В., Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Мельникова О.Г. Insulin resistance and its possible personal stress moderators. Diabetes mellitus, - (год публикации - 2016) https://doi.org/10.14341/8189

7. Никитин А.Г., Потапов В.Ю., Бровкина О.И., Кокшарова Е.О., Ходырев Д.С., Филиппов Ю.И., Мичурова М.С., Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Сметанина С.А., и др. Association of polymorphic markers of genes FTO, KCNJ11, CDKAL1, SLC30A8, and CDKN2B with type 2 diabetes mellitus in the Russian population. PeerJ, - (год публикации - 2016)

8. Тарасов Ю.В., Филиппов Ю.И., Соколов С.А., Боярский М.Д., Борисова Е.А., Панкратова А.А., Шестакова М.В. Experimental Polymer Coating Provides Hemocompatibility to Glucose Sensors in Bloodstream. Journal of Biomaterials and Tissue Engineering, - (год публикации - 2017)

9. Ходырев Д.С., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Лаврикова Е.Ю., Лебедева Н.О., Викулова О.К., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Потапов В.А., Носиков В.В., Аверьянов А.В. The analysis of association between type 2 diabetes and polymorphic markers in the CDKAL1 gene and in the HHEX/IDE locus Russ J Genet, Volume 52, Issue 11, pp. 1192–1199. (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S1022795416110065

10. Проскурина И.А., Майоров А.Ю., Горячев Д.В., Бунятян Н.Д. Modern approach to the evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of biosimilar recombinant human insulin and insulin analogues in I phase clinical study. Diabetes Mellitus, Volume 19. — Issue 3. — P. 251-259. (год публикации - 2016) https://doi.org/10.14341/DM2003446-49

11. Станишевкий Я.М., Сачивкина Н.П., Тарасов Ю.В., Филиппов Ю.И., Соколов С.А., Шестакова М.В. Evaluation of biocompatibility of the experimental membrane for the glucose sensors: the results of a prospective experimental controlled preclinical study involving laboratory animals. Problems of Endocrinology, - (год публикации - 2017)

12. Агаджанян А.А., Филиппов Ю.И., Ибрагимова Л.И., Суркова Е.В., Майоров А.Ю. Insulin pump and CGM data to be used for searching of non compliant patients and therapy mistakes Diabetes Technology & Therapeutics, - (год публикации - 2017)

13. Кокшарова Е.О., Майоров А.Ю., Устюжанин Д.В. Инсулинорезистентность, органокины и бурая жировая ткань у пациентов с впервые выявленными предиабетом и сахарным диабетом 2 типа. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016. – Москва: УП Принт, - (год публикации - 2016)

14. Кокшарова Е.О., Суркова Е.В., Майоров А.Ю., Мотовилин О.Г., Мельникова О.Г., Федорова Е.А. Взаимосвязь инсулинорезистентности с личностными характеристиками и образом жизни. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016. – Москва: УП Принт, - (год публикации - 2016)

15. Кокшарова Е.О., Устюжанин Д.В., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Методика визуализации бурой жировой ткани с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016. – Москва: УП Принт, - (год публикации - 2016)

16. Кононенко И.В. Возможности применения результатов полногеномных исследований для профилактики и лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Сборник тезисов VII Всероссийского диабетологического конгресса «Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий», 24-27 февраля 2015. – Москва: УП Принт, - (год публикации - 2015)

17. Светлова Г.Н., Щеглова О.С., Кураева Т.Л., Майоров А.Ю., Медведева Е.Д. Описание случая инсулинрезистентного сахарного диабета у девочки с липодистрофией Сборник тезисов VII Всероссийского диабетологического конгресса «Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий», 24-27 февраля 2015. – Москва: УП Принт, - (год публикации - 2015)

18. Тарасов Ю.В., Филиппов Ю.И., Борисова Е.А., Шестакова М.В. Экспериментальное полимерное покрытие для обеспечения гемосовместимости сенсоров глюкозы в условиях кровотока. Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня – результат практического здравоохранения завтра», 2-5 марта 2016. — Москва: УП Принт., - (год публикации - 2016)

19. Никитин А.Г., Потапов В.Ю., Бровкина О.И., Кокшарова Е.О., Ходырев Д.С., Филиппов Ю.И., Мичурова М.С., Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Сметанина С.А., и др. Polymorphic markers of genes FTO, KCNJ11, CDKAL1, SLC30A8, and CDKN2B in Russian population of Type 2 Diabetes MENDELEY DATA, - (год публикации - 2016) https://doi.org/10.17632/fys583ghzm.2


Возможность практического использования результатов
не указано