КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 14-13-00388

НазваниеХимия 5-арилоксазолидинов: новые подходы к синтезу катехоламиновых гормонов, тетрагидроизохинолиновых алкалоидов и родственных молекул

РуководительСосновских Вячеслав Яковлевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Года выполнения при поддержке РНФ2014 - 2016

КонкурсКонкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова[3+2] циклоприсоединение, нестабилизированные азометин-илиды, карбонильные соединения, оксазолидины, перегруппировки, катехоламины, гормоны, тетрагидроизохинолины, алкалоиды, природные соединения, насыщенные азагетероциклы, биологическая активность, лекарственные препараты

Код ГРНТИ31.21.00


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Настоящий проект посвящен химии 5-арилоксазолидинов, которые могут быть получены из ароматических альдегидов и нестабилизированных азометин-илидов. Несмотря на то, что полуаминальная метиленовая группа 5-арилоксазолидинов обладает повышенной электрофильностью благодаря наличию двух геминальных электроноакцепторных атомов (N и O) и легкому разрыву связи С-О, сведения о реакционной способности этих соединений до последнего времени в литературе отсутствовали. В 2013 и 2014 г.г. в четырех письмах в Tetrahedron Lett. мы впервые сообщили о многообразии химических свойств 5-арилоксазолидинового кольца, способного в кислой среде перегруппировываться в 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-олы, давать 4-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины при обработке 5-арилоксазолидинов арилмагнийбромидами с последующей кислотно-катализируемой циклизацией, подвергаться деметиленированию в катехоламины (адреналин и его аналоги). Все эти продукты уже давно занимают особое место в органической химии из-за их широкого распространения в природе и ценных фармакологических свойств. Легкое раскрытие 5-арилоксазолидиного кольца в 2-алкиламино-1-арилэтанолы позволяет рассматривать саркозин в качестве синтетического эквивалента метиламинометильного карбаниона и использовать это превращение для создания сложных гетероциклических систем. Полученные нами предварительные результаты убедительно показывают, что мы имеем дело с новой оксазолидиновой методологией синтеза катехоламиновых гормонов и тетрагидроизохинолиновых алкалоидов. В связи с этим, широкий ряд полифункциональных карбонильных соединений будет изучен на предмет трансформации их карбонильной группы в вицинальные аминоспирты с последующей внутримолекулярной циклизацией по электрофильному центру. Кроме того, конкурентное поведение карбонильной группы и активированной С=С связи, входящих в состав одной молекулы, как это имеет место, например, в хромонах, кумаринах и пиронах, по отношению к нестабилизированным азометин-илидам будет изучено. Для расширения синтетических возможностей оксазолидинового цикла будет исследована его способность выступать в роли моно- или диэлекторфила по отношению к электроноизбыточным гетероциклам и аренам, возможность кватернизации третичного азота, взаимодействие с нуклеофилами в основной среде и т.д. Все это позволит разработать простые и эффективные методы получения таких гидрированных азагетероциклов, как тетрагидроизохинолины, пирролидоны, пирролидины, пиперидины и морфолины. Электрофильный характер как самого 5-арилоксазолидинового кольца, так и образующихся из него в кислой среде интермедиатов, будет положен в основу синтеза конденсированных индолов, пирролов и тиофенов, представляющих интерес с точки зрения их потенциальной биологической активности, а также в качестве исходных веществ для медицинской и органической химии. Новые и, более удобные по сравнению с классическими, способы получения ряда природных биоактивных алкалоидов и катехоламинов также будут предложены.

Ожидаемые результаты
На основе 5-арилоксазолидинов будут разработаны четыре новых и общих метода синтеза катехоламинов, тетрагидроизохинолинов и родственных молекул. 1) 5-Арилоксазолидины, имеющие в бензольном кольце электронодонорные группы, будут перегруппированы в 2-алкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-олы нагреванием с соляной кислотой. Эта реакция является новым синтезом 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-олов и имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с реакциями Пикте-Шпенглера и Померанца-Фриша-Боббита – классическими методами получения этих соединений. 2) Взаимодействием 5-арилоксазолидинов с арил(гетарил)магнийбромидами будет получен ряд N-бензил-β-гидроксифенэтиламинов, способных циклизоваться в кислых условиях в 4-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины. Эта реакция является новым синтезом N-бензил-β-гидроксифенэтиламинов – исходных соединений для получения 4-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновых алкалоидов. 3) Деметиленирование 5-арилоксазолидинов в 2-алкиламино-1-арилэтанолы (адреналин и его аналоги) при нагревании в метаноле с соляной кислотой или при обработке гидразингидратом в этаноле не только представляет собой новый способ получения катехоламинов, но и означает, что саркозин может вести себя как синтетический эквивалент метиламинометильного карбаниона. Это важное наблюдение будет использовано в проекте для получения сложных молекул алкалоидного типа на основе карбонильных соединений, имеющих в своем составе дополнительную функциональную группу (циано, карбалкокси). Например, новая тетрациклическая гексагидрохромено[2,3-c:3,4-c']дипиррольная система может быть получена из реакции 3-цианохромонов с саркозином и формальдегидом. 4) Взаимодействием 5-арилоксазолидинов с индолами, а также с другими электроноизбыточными гетероциклами и аренами (пирролы, тиофены, нафталины, анилины и анизолы) в кислой среде будет получен широкий ряд тетрагидроизохинолинов и их гетероаналогов типа 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола. Помимо вышеупомянутых соединений, на основе оксазолидиновой методологии мы планируем разработать эффективные методы получения таких гидрированных азагетероциклов, как пирролидины, пирролидоны, пиперидины и морфолины, представляющие большой интерес с точки зрения биологической активности. Результаты работы будут опубликованы в серии статей в международных журналах (Tetrahedron, Tetrahedron Lett., Org. Biomol. Chem., J. Org. Chem.).


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2014 году
С целью синтеза такого редкого класса соединений, как производные 1-бензопирано[2,3-с]пирролидина, которые привлекают к себе внимание благодаря тому, что являются структурными фрагментами разнообразных природных соединений и фармацевтических препаратов, мы исследовали реакции азометин-илидов с 2- и 3-монозамещенными хромонами в качестве диполярофилов. Удивительно, но несмотря на большое число работ, посвященных хромонам, ранее эти реакции не изучались. Установлено, что хромоны, имеющие электроноакцепторные заместители (CO2R, CONR2, Br, RF) во 2- или 3-положении, реагируют с нестабилизированным азометин-илидом из саркозина и формальдегида, давая 1-бензопирано[2,3-с]пирролидины с высокими выходами. Наличие электроно-акцепторной группы в положениях 2 или 3 хромоновой системы оказалось обязательным. С илидом, генерированным из пролина и формальдегида, хромоны реагировали аналогичным образом, но неселективно. Реакции 3-цианохромонов, протекают диастереоселективно и, в зависимости от соотношения реактантов, приводят к получению 1-бензопирано[2,3-с]пирролидинов или тетрагидро-1H-спиро[хромено[2,3-c]пиррол-9,5'-оксазолидин]-9a-карбонитрилов, как результат 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илида по двойной связи и карбонильной группе хромона. Последние подвергаются деметиленированию и рециклизации в новую гексагидрохромено[2,3с:3,4с']дипиррольную тетрациклическую систему при нагревании с соляной кислотой. Также установлено, что 3-цианохромоны реагируют с нестабилизированным азометин-илидом, полученным десилилированием N-бензил-N-(метоксиметил)-N-[(триметилсилил)метил]амина, с образованием соответствующих продуктов с бензильной группой. Стоит отметить, что только в случае 3-цианохромонов становится возможным второе циклоприсоединение по карбонильной группе, в то время как реакции с участием других 3-R-хромонов останавливаются на стадии моноциклоприсоединения и дают 1-бензопирано[2,3-с]пирролидины в качестве основного продукта. Этот факт может быть связан со стерическими затруднениями (схемы 5-8). В ходе изучения химии 5-арилоксазолидинов, которые легко могут быть получены из ароматических альдегидов и нестабилизированных азометин-илидов, мы разработали удобные методы получения 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-олов, N-бензил-бета-гидрокси-бета-фенэтиламинов, 4-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и 2-алкиламино-1-арилэтанолов. Принимая во внимание эти результаты, мы полагали, что раскрытие кольца 5-арилоксазолидинов под действием нуклеофильных индолов приведет к получению соответствующих оснований Манниха, которые можно будет превратить в целевые 4-арил-1,2,3,4-тетрагидро-гамма-карболины с помощью кислотного катализа, генерирующего второй электрофильный центр. Насколько нам известно, ранее такой подход к гамма-карболинам не применялся. Мы нашли, что 5-арилоксазолидины при взаимодействии с индолами в среде уксусной кислоты претерпевают раскрытие цикла и с высокими выходами дают 2-(индол-3-илметиламино)-1-арилэтанолы. Последующая кислотно-катализируемая внутримолекулярная циклизация этих соединений в 4-арил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-гамма-карболины была осуществлена в полифосфорной кислоте с умеренными выходами. Последние могут быть также получены непосредственно из 5-арилоксазолидинов и индолов в полифосфорной кислоте (схема 9). В контексте этого проекта и в связи с тем, что сведения о реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием хромонов и пиронов весьма ограничены, представляло интерес расширить ряд используемых 1,3-диполей. Для начала мы изучили взаимодействие азида натрия с пиронами и хромонами, активированными трифторметильной группой. Мы нашли, что обработка 4-арил-6-трифторметил-2-пиронов азидом натрия в ДМСО приводит к соответствующим (Z)-3-(5-трифторметил-1,2,3-триазол-4-ил)коричным кислотам с хорошими выходами. Аналогично, 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пироны гладко реагировали с азидом натрия в ацетонитриле с образованием (E)-2-этоксикарбонил-3-(5-трифторметил-1,2,3-триазол-4-ил)коричных кислот, в то время как их реакции в этаноле сопровождались изменением конфигурации и давали термодинамически более стабильные (Z)-2-этоксикарбонил-3-(5-трифторметил-1,2,3-триазол-4-ил)коричные кислоты. Наконец, мы исследовали реакционную способность 2-трифторметилхромонов по отношению к азиду натрия и показали, что эта реакция, в отличие от нестабилизированных азометин-илидов, сопровождается раскрытием пиронового кольца и ведет к получению трифторметилированных салицилоилтриазолов. В случае незамещенного хромона и 2-метилхромона взаимодействия не происходит, по-видимому, из-за пониженной электрофильности атома С-2. Эти факты, наряду с подобными результатами, полученными в ряду 2- и 4-пиронов, а также в реакции хромонов с азометин-илидами, указывают на важную роль электроноакцепторного заместителя в кислород-содержащих гетероциклах на ход реакции [3+2] циклоприсоединения c 1,3-диполями (схемы 10 и 11).

 

Публикации

1. S. A. Usachev, B. I. Usachev, O. S. Eltsov, V. Ya. Sosnovskikh Synthesis of isomerically pure 3-(5-trifluoromethyl-1,2,3-triazol-4- yl)cinnamic acid derivatives via the reaction of 4-aryl-6- trifluoromethyl-2-pyrones with sodium azide Tetrahedron, Vol. 70, № 46, P. 8863-8871 (год публикации - 2014).

2. V. S. Moshkin, V. Ya. Sosnovskikh A one-pot synthesis of 4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-ccarbolines from 5-aryloxazolidines and indoles via a Mannich/ Friedel–Crafts sequence Tetrahedron Letters, Vol. 55, № 44, P. 6121–6124 (год публикации - 2014).

3. V. Ya. Sosnovskikh Fluorinated Pyrones,Chromones and Coumarins in Fluorine in Heterocyclic Chemistry Springer International Publishing Switzerland, Vol. 2: 6-Membered Heterocycles, P. 211-290 (год публикации - 2014).

4. V. Ya. Sosnovskikh, M. Y. Kornev, V. S. Moshkin, E. M. Buev Substituted chromones in [3+2] cycloadditions with nonstabilized azomethine ylides: synthesis of 1-benzopyrano[2,3-c]pyrrolidines and 1-benzopyrano[2,3-c:3,4-c]dipyrrolidines Tetrahedron, Vol. 70, № 48, P. 9253–9261 (год публикации - 2014).

5. V. Ya. Sosnovskikh, M. Yu. Kornev, V. S. Moshkin 3-Cyanochromones in [3+2] cycloadditions with an azomethine ylide derived from sarcosine and formaldehyde. A short synthesis of 1-benzopyrano[2,3-c:3,4-c']dipyrrolidines Tetrahedron Letters, Vol. 55, № 1, P. 212-214 (год публикации - 2014).


Аннотация результатов, полученных в 2015 году
1) Установлено, что ароматические кетоны гладко реагируют с нестабилизированными азометин-илидами, генерированными из саркозина и формальдегида или N-бензил-N-(метоксиметил)-N-[(триметилсилил)метил]амина, давая 5-арилоксазолидины, которые были превращены в 2-алкиламиноэтанолы с выходами от умеренных до высоких при нагревании в н-бутаноле с соляной кислотой. 2) Описана реакция нестабилизированных азометин-илидов с карбонильными соединениями, имеющими в своем составе CO2R или CN группы. Продукты реакции претерпевают оксазолидин–лактонную перегруппировку в (алкиламинометил)лактоны, способные рециклизоваться в 2-гидрокси-2-пиперидоны. Последние могут быть получены непосредственно из кетонов, что позволяет избежать стадии выделения промежуточного лактона. 3) Показано, что дифенилоксапирролизидины, продукты реакции пролина с бензальдегидом, являются удобными билдинг-блоками для получения 2-замещенных пирролидинов. Осуществлено раскрытие их оксазолидинового кольца при обработке реактивами Гриньяра и найдены условия для последующего удаления N-гидроксиэтильного фрагмента. Умеренные выходы 2-алкил- и 2-арилпирролидинов (36–42%) компенсируются простотой их выделения и возможностью получения в мультиграммовых количествах. 4) 4-Арил-6-(трифторметил)-2-пироны реагируют с нестабилизированным азометин-илидом, полученным из саркозина и формальдегида в кипящем бензоле в течение 6 ч, образуя в результате [3+2] циклоприсоединения 4-арил-6-метил-7a-(трифторметил)-2,4a,5,6,7,7a-гексагидропирано[2,3-c]пиррол-2-оны с выходами 42–56%. В случае 4-арил-3-карбэтокси-6-(трифторметил)-2-пиронов, помимо соответствующих пирано[2,3-c]пирролидинов (выходы 66–71%), в качестве побочных продуктов выделены 4-арил-1-метил-2-(трифторметил)пирролы с выходами 8–19%. 5) Найдено, что 3-карбамоилхромоны реагируют с амидами циануксусной кислоты в кипящем этаноле в присутствии этилата натрия и дают 2-амино-5-ароил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамиды с 50–88% выходами.

 

Публикации

1. Evgeny M. Buev, Vladimir S. Moshkin, Vyacheslav Y. Sosnovskikh Synthesis of (alkylaminomethyl)lactones and hydroxypiperidones using alkylaminomethylation methodology Tetrahedron Letters, Vol. 56, pp 6590-6592 (год публикации - 2015).

2. Mikhail Yu. Kornev, Vladimir S. Moshkin, Vyacheslav Ya. Sosnovskikh Synthesis of 2-amino-6-oxo-5-salicyloyl-1,6-dihydropyridine-3-carboxamides from 3-carbamoylchromones and cyanoacetamides Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 51, № 7, pp 688-690 (год публикации - 2015).

3. Vladimir S. Moshkin, Evgeny M. Buev, Vyacheslav Y. Sosnovskikh Nonstabilized azomethine ylides as reagents for alkylaminomethylation of aromatic ketones via 5-aryloxazolidines Tetrahedron Letters, Vol. 56, pp 5278-5281 (год публикации - 2015).

4. Vladimir S. Moshkin, Vyacheslav Ya. Sosnovskikh A novel synthesis of 2-alkyl(aryl)pyrrolidines from proline via 2,3-diphenylhexahydropyrrolo[2,1-b]oxazoles Mendeleev Communications, Vol. 25, pp 440-442 (год публикации - 2015).

5. Сергей А. Усачев, Наталья В. Попова, Владимир С. Мошкин, Вячеслав Я. Сосновских Синтез 4-арил-6-метил-7a-(трифторметил)-2,4a,5,6,7,7a-гексагидропирано[2,3-c]пиррол-2-онов из 4-арил-6-(трифторметил)-2-пиронов, саркозина и формальдегида Химия гетероциклических соединений, Т. 51, № 10, 913-917 (год публикации - 2015).


Аннотация результатов, полученных в 2016 году
1) Нестабилизированные азометин-илиды легко реагируют с антрахиноном, давая стабильные спироантрацен-оксазолидины, которые обладают необычной способностью к циклореверсии в присутствии других диполярофилов при 120−150 °C. Осуществлен целый ряд реакций рециклоприсоединения с карбонильными соединениями и электронодефицинными алкенами, которые с выходами от умеренных до высоких (41−92%) дают соответствующие оксазолидины и пирролидины. Более того, повышение температуры до 210 °C делает возможным получение аддуктов из диполярофилов с низкой реакционной способностью. 2) Спироантрацен-оксазолидины реагируют с диэтил 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатами при 140−200 °C в присутствии эфирата бромида магния и с умеренными выходами (17–52%) приводят к образованию 5-арилпирролидин-3,3-дикарбоксилатов. Эти результаты показывают, что спироантрацен-оксазолидины являются источниками не только азометин-илидов (с карбонильными соединениями и алкенами), но и метаниминов (с донорно-акцепторными циклопропанами), что представляет большой синтетический интерес в силу труднодоступности простейших иминов. Полнота и легкость протекания реакции хорошо коррелирует с электронодонорной способностью арильного (гетероарильного) заместителя в циклопропановом кольце. 3) Арилиденацетоны и замещенные амиды коричной кислоты легко вступают в трехкомпонентную реакцию с саркозином и формальдегидом, образуя аддукты [3+2] циклоприсоединения с выходами 32–73%. Эффективность образования пирролидиновой системы, определенная по ЯМР выходам, зависит от кислотности диполярофила и стерической доступности его двойной связи. 4) Реакции 3,3,3-тригалоген-1-нитропропенов с N-алкил-a-аминокислотами (саркозин, пролин) и изатинами протекают регио- и диастереоселективно, давая широкий ряд тригалогенметилированных спиро[индолин-3,2'-пирролидин]-2-онов и спиро[индолин-3,3'-пирролизин]-2-онов с хорошими выходами, как результат 1,3-диполярного циклоприсоединения промежуточного стабилизированного азометин-илида по двойной связи нитроалкенов. 5) Хромон и хромон-3-карбоновая кислота реагируют с гидразидом циануксусной кислоты в присутствии NaOEt в кипящем этаноле с образованием 6-(2-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3(2H)-она (выходы 58–62%), в то время как хромон-3-карбоксамиды с тем же гидразидом и в тех же условиях дают 1-амино-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-хромено[4,3-b]пиридин-3-карбонитрилы (выходы 50–67%). 6) В обзоре обобщены и систематизированы данные по методам синтеза и реакционной способности хромон-3-карбоновой кислоты, включая реакции циклоприсоединения, опубликованные с 1973 по 2015 г.г.

 

Публикации

1. Барков А. Ю., Зимницкий Н. С., Коротаев В. Ю., Кутяшев И. Б., Мошкин В. С., Сосновских В. Я. Highly regio- and stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition of stabilised azomethine ylides to 3,3,3-trihalogeno-1-nitropropenes: synthesis of trihalomethylated spiro[indoline-3,2'-pyrrolidin]-2-ones and spiro[indoline-3,3'-pyrrolizin]-2-ones Tetrahedron, Vol. 72, P. 6825–6836 (год публикации - 2016).

2. Буев E. M., Мошкин В. С., Сосновских В. Я. Reagents for Storage and Regeneration of Nonstabilized Azomethine Ylides: Spiroanthraceneoxazolidines Org. Lett., Vol. 18, P. 1764−1767 (год публикации - 2016).

3. Буев Е. М., Мошкин В. С., Сосновских В. Я. Spiroanthraceneoxazolidine as a synthetic equivalent of methanimine in the reaction with donor–acceptor cyclopropanes. Synthesis of diethyl 5-arylpyrrolidine-3,3-dicarboxylates Tetrahedron Lett., Vol. 57, P. 3731–3734 (год публикации - 2016).

4. Буев Е. М., Мошкин В. С., Сосновских В. Я. Циклоприсоединение азометин-илида из саркозина и формальдегида к арилиденацетонам и замещенным амидам коричной кислоты Chem. Heterocycl. Compd., - (год публикации - 2016).

5. Корнев M. Ю., Мошкин В. С., Ельцов O. С., Сосновских В. Я. Reactions of chromone-3-carboxylic acid and chromone-3-carboxamides with cyanoacetic acid hydrazide Mendeleev Commun., Vol. 26, P. 72–74 (год публикации - 2016).

6. Корнев М. Ю., Сосновских В. Я. Synthesis and chemical properties of chromone-3-carboxylic acid Chem. Heterocycl. Compd., Vol. 52, P. 71–83 (год публикации - 2016).