КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 14-13-01301

НазваниеФундаментальные подходы в решении проблемы высокой смертности от сепсиса: комбинаторная органическая химия в сочетании с расширенной панелью лекарственных мишеней

РуководительРусинов Владимир Леонидович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2014 г. - 2016 г.

Конкурс№1 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словасродство к аденозиновым рецепторам, азоло[1,5-a]пиримидины, азолопурины, неприродные нуклеозиды, химический синтез, антисепсис, биологические испытания, медицинская химия, лекарственные средства

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на решение проблемы направленного конструирования и создания соединений, имеющих сродство к аденозиновым рецепторам. Актуальность задачи обусловлена тем, что аденозиновые рецепторы регулируют различные физиологические процессы и в последнее время рассматриваются в качестве перспективных мишеней для создания лекарственных средств для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера, сердечной ишемии, злокачественных опухолей. Самостоятельную и существенную значимость имеет проблема создания средств против сепсиса, который также связан с работой аденозиновых рецепторов. К соединениям – антагонистам аденозиновых рецепторов принадлежат аналоги кофеина, аденозина, имеющие близкое структурное сходство с биогенными соединениями. Более эффективными ингибиторами являются ангулярные трициклические азолоазиновые структуры, содержащие мостиковый атом азота в качестве важного структурного элемента, ответственного за биологический ответ. Азолопурины являются новой малораспространенной группой соединений, перспективной в отношении действия на пуриновые рецепторы. С точки зрения научной новизны предлагается - кроме новизны собственно объектов исследования - новый структурный подход к созданию соединений, обладающих сродством к пуриновым рецепторам. В рамках выполнения проекта предлагается прогнозирование перспективных структур в ряду азоло[1,5-a]пиримидинов и их трициклических аналогов – азолопуринов, разработка методов синтеза соединений – объектов исследования, создание комбинаторной библиотеки для проверки адекватности модели, проведение биологических испытаний на моделях сепсиса in vivo и выбор наиболее перспективных соединений – кандидатов. Основным практическим результатом проекта предлагается выбор соединения – кандидата для дальнейшей его разработки в качестве лекарственного средства.

Ожидаемые результаты
В результате работ по выполнению проекта предполагается получить следующие результаты: - разработка методов прогнозирования соединений, имеющих сродство к аденозиновым рецепторам в рядах азолопиримидинов и азолопуринов;. - разработка методов синтеза азолопиримидинов в качестве ингибиторов аденозиновых рецепторов; - разработка новых методов синтеза азолопуринов и неприродных нуклеозидов на их основе в качестве ингибиторов аденозиновых рецепторов; - разработка новых методов синтеза 2-тиоксантинов в качестве ингибиторов аденозиновых рецепторов; - исследования биологического действия соединений – объектов исследования в отношении сепсиса; Предлагаемые к разработке методы синтеза азолопуринов являются принципиально новыми, а 2-тиопурины представляют собой неизвестную до сих пор группу структурных аналогов природных пуринов. В качестве основного результата предлагается выбор соединения – кандидата для дальнейшей его разработки в качестве лекарственного средства в отношении сепсиса. По результатам работы будет опубликована 1 монография, 12 статей.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2014 году
В результате проведенных работ по проекту получены следующие научные результаты: - осуществлен молекулярный докинг для прогнозирования наиболее актуальных молекулярных структур в отношении вирусного сепсиса; - на основании предложенной первичной базы химических соединений предложены оптимальные молекулярные структуры для противодействия сепсису и вирусным заболеваниям со схожей этиологией; - сформулирована процедура эксперимента для анализа химических соединений в отношении сепсиса; - разработаны методы синтеза соединений для анализа биологического действия. В разработку методов целевого химического синтеза в качестве объектов исследования приняты триазоло[1,5-a]пиримидин-7-оны, 6,7-диаминоазоло[1,5-a]пиримидины, 6,7-диамино-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазины, 5,6-диамино-1,3,4-тиадиазоло[1,5-a]пиримидин-7-оны, триазоло[5,1-b]пурины.

Публикации

1. K. V. Savateev, E. N. Ulomsky, S. S. Borisov, E. K. Voinkov, V. V. Fedotov, V. L. Rusinov 8-alkyl[1,2,4]triazolo[5,1-b]purines Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chem. Heterocycl. Compds., Vol. 50, № 6, P. 880-887 (Russian original P. 953-961) (год публикации - 2014) https://doi.org/10.1007/s10593-014-1542-z

2. Е. Н. Уломский, О. С. Ельцов, С. С. Борисов, К. В. Саватеев, Е. К. Воинков, В. В. Федотов, В. Л. Русинов Галогенсодержащие 2-метилпиримидо[1,2-a]бензимидазол-4(10Н)-оны Химия гетероциклических соединений, ХГС, Т. 50, № 7, С. 1090-1099 (год публикации - 2014)

3. Е.Б. Горбунов, Г.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, М.Л. Исенов, В.Н. Чарушин Синтез 7H-азоло[1,5-а]-1,2,3-триазола[4,5-е]пиримидинов Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2015)

4. Мельникова О.А., Петров А.Ю., Уломский Е.Н., Кинев М.Ю., Зырянов В.А. Современные подходы к созданию противовирусных средств УГМУ (Уральский государственный медицинский университет), Екатеринбург, ISBN 978-5-89895-637-0, 191 стр. (год публикации - 2014)

5. E. K. Voinkov, K. V. Savateev, S. S. Borisov, V. V. Fedotov, E. N. Ulomskiy, V. L. Rusinov Nitrocyanacetic ester as the perspective synthon in synthesis of nitroazolo[1,5-c][1,2,4]triazines 8-th Eurasian meeting on heterocyclic chemistry, 8-th Eurasian meeting on heterocyclic chemistry, P. 172-173 (год публикации - 2014)

6. E. N. Ulomsky, O. N. Chupakhin, V. L. Rusinov, S. L. Deev, T. S. Shestakova, E. K. Voinkov, V. V. Fedotov, K. V. Savateev, S. S. Borisov 5-aminotetrazole in the synthesis of 6-ar-3,5-diamino-1,2,4-triazines. Lamotriginum and its analogues 8-th Eurasian meeting on heterocyclic chemistry, 8-th Eurasian meeting on heterocyclic chemistry, P. 170-171 (год публикации - 2014)

7. Konstantin Savateev, Evgeny Ulomskiy, Stepan Borisov, Egor Voinkov, Vladimir Rusinov Structural Analogues of Adenosine Receptor Inhibitors in the Series of Triazolo[1,5-a]pyrimidines 5. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, International Symposium on Medicinal Chemistry, P. 348 (год публикации - 2014)

8. Е. К. Воинков, К. В. Саватеев, С. С. Борисов, В. В. Федотов, Е. Н. Уломский, В. Л. Русинов Новый синтонный подход к синтезу аминонитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов IV Международная конференция "Техническая химия. От теории к практике", IV Международная конференция "Техническая химия. От теории к практике", С. 99 (год публикации - 2014)

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
В результате проведения работ по проекту на этапе 2015 г получены следующие результаты: - разработаны методы синтеза диаминоазолотриазинов; - разработаны методы синтеза азолоазапуринов; - разработаны методы синтеза нитроамино- и диаминоазолопиримидинов; - разработаны методы синтеза азолопуринов на основе диаминоазолопиримидинов; - разработаны методы деструкции 1,3,4-тиадиазолопуринов с целью получения 2-тиоксантинов; - проведены молекулярный докинг в отношении аденозиновых рецепторов типа А2А и биологические испытания синтезированных соединений в отношении сепсиса. В экспериментах in vivo найдены соединения, защищающие животных на 60-80% от сепсиса. Осуществлен выбор наиболее перспективных структур в отношении сепсиса. Показано, что среди исследуемого ряда наилучшими оказались соединения FV-174, KC-546 и GEB-456. - установлено, что виртуальный молекулярный докинг обладает прогностическими качествами и позволяет создавать более эффективные молекулярные структуры.

Публикации

1. Egor K. Voinkov, Evgeny N. Ulomskiy, Vladimir L. Rusinov, Konstantin V. Savateev, Victor V. Fedotov, Evgeny B. Gorbunov, Maksim L. Isenov, Oleg S. Eltsov New stable form of nitroacetonitrile Mendeleev communications, - (год публикации - 2016)

2. Evgeny B. Gorbunov, Gennady L. Rusinov, Evgeny N. Ulomskii, Maksim L. Isenov, Valery N. Charushin Synthesis of 2Н-azolo[1,5-а][1,2,3]triazolo[4,5-е]pyrimidines Химия гетероциклических соединений, V. 51, No 5, p. 491-495 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1007/s10593-015-1725-2

3. O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, E.N. Ulomskiy, I.M. Sapozhnikova, N.R. Medvedeva, E.K. Voinkov, O.I. Kiselyov, E.G.Deyeva Synthesis and study the antiviral action of Triazavirin’s analogues - 6-amino-1,2,4-triazolo[5,1-c]-1,2,4-triazine-7-ones European journal of medicinal chemistry, - (год публикации - 2016)

4. Vladimir L. Rusinov, Irina M. Sapozhnikova, Evgeny N. Ulomskii, Natalia R. Medvedeva, Vladimir V. Egorov, Oleg I. Kiselev, Ella G. Deeva, Andrey V. Vasin, Oleg N. Chupakhin Nucleophilic substitution of nitro group in nitrotriazolotriazines as a model of potential interaction with cysteine-containing proteins Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 51, No 3, p. 275-280 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1007/s10593-015-1695-4

5. А.А. Тумашов, Г.А. Артемьев, Д.С. Копчук, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, О.Н. Чупахин, В.Н. Чарушин 5-Амино-3-метилтио-1,2,4-триазол, как ключевой полупродукт в синтезе противовирусного препарата Триазавирин®: синтез в промышленном масштабе и количественное определение методом ВЭЖХ Бутлеровские сообщения, Т. 43, № 7, с. 12-17 (год публикации - 2015)

6. Е.Б. Горбунов, Г.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, О.С. Ельцов, В.Л. Русиновa, В.Г. Карцев, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин Прямая модификация кверцетина фрагментами 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов Химия природных соединений, - (год публикации - 2015)

7. Егор К. Воинков, Евгений Н. Уломский, Владимир Л. Русинов, Олег Н. Чупахин, Евгений Б. Горбунов, Роман А. Дрокин, Виктор В. Федотов Калиевая соль нитроацетонитрила в синтезе азотистых гетероциклов Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2016)

8. К. В. Саватеев, Е. Н. Уломский, В. Л. Русинов, М. Л. Исенов, О. Н. Чупахин Структурные аналоги ингибиторов аденозиновых рецепторов в ряду 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов Известия Академии наук. Серия химическая, Т. 64, № 6, с. 1378-1384 (год публикации - 2015)

9. К.В. Сивак, А.В. Васин, В.В. Егоров, В.Б. Цветков, Н.Н. Кузьмич, В.А. Савина, О.И. Киселев Аденозиновый рецептор А2А как лекарственная мишень для терапии сепсиса Молекулярная биология, - (год публикации - 2016)

10. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Сорокин П.В. Изучение лечебной эффективности триазавирина в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита у белых мышей Антибиотики и химиотерапия, Т. 60, № 7-8, с. 11-13 (год публикации - 2015)

11. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Сорокин П.В. Изучение профилактической эффективности триазавирина в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита у белых мышей Антибиотики и химиотерапия, Т. 60, № 5-6, с. 8-11 (год публикации - 2015)

12. О. И. Киселев, А. В. Васин, М. П. Шевырева, Э. Г. Деева, К. В. Cивак, В. В. Егоров, В. Б. Цветков, A. Ю. Егоров, Е. А. Романовская (Романько), Л. А. Степанова, А. Б. Комиссаров, Л. М. Цыбалова, Г. М. Игнатьев ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА ЭБОЛА: СВОЙСТВА ВОЗБУДИТЕЛЯ И РАЗРАБОТКА ВАКЦИН И ХИМИОПРЕПАРАТОВ Молекулярная биология, Т. 49, № 4, с. 541-554 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.7868/S0026898415040072

13. E.K. Voinkov, K.V. Savateev, V.V. Fedotov, E.N. Ulomskiy, V.L. Rusinov Ethylnitrocyanacetic ester as the latent form if the nitroacetonitrile 2nd Russian conference on Medicinal Chemistry, p. 305 (год публикации - 2015)

14. E.N. Ulomsky, V.L. Rusinov, E.K. Voinkov, V.V. Fedotov, K.V. Savateev 5-Aminotetrazole in the synthesis of 6-Ar(Het)-3,5-diamino-1,2,4-triazines. Lamotriginum and its analogues 2nd Russian conference on Medicinal Chemistry, p. 297 (год публикации - 2015)

15. K. Savateev, E. Ulomsky, V. Rusinov Thiadiazolo[1,5-a]pyrimidines as Perspective precursors of heterocycles with potentially high biological activity 2nd Russian conference on Medicinal Chemistry, p. 260 (год публикации - 2015)

16. Konstantin Savateev, Evgeny Ulomsky, Vladimir Rusinov 6-Nitrotetrazolo[1,5-a]pyrimidines as perspective precursors of biologically active heterocycles Frontiers in medicinal chemistry, p. 247 (год публикации - 2015)

17. Konstantin Savateev, Evgeny Ulomsky, Vladimir Rusinov 1-Amino-3,3-di(hydroxymethyl)butane as perspective riboside fragment in the synthesis of abnormal nucleosides EFMC Young Medicinal Chemist Symposium, p. 89 (год публикации - 2015)

18. R.A. Drokin, E.N. Ulomskiy, E.K. Voinkov, V.L. Rusinov, V.V. Fedotov, K.V. Savateev, S.K. Kotovskaya 1-Alkyl-3-ethoxy-benzimidazole[1,2-a]pyrimidine-4-ones as structural analogues of 4-quinolones Chemistry in Federal universities, p. 37 (год публикации - 2015)

19. Воинков Е.К., Саватеев К.В., Федотов В.В., Уломский Е.Н., Русинов В.Л. Этилнитроцианацетат в качестве криптоформы нитроацетонитрила Х Всероссийская конференция "Химия и медицина", с. 112 (год публикации - 2015)

20. Воинков Е.К., Уломский Е.Н., Русинов В.Л. Синтез азоло[5,1-c][1,2,4]триазинов с использованием стабильной калиевой соли этилнитроциануксусного эфира 1 междунардная школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Биомедицина, материалы и технологии XXI века", с. 48 (год публикации - 2015)

21. Дрокин Р.А., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Федотов В.В., Воинков Е.К., Саватеев К.В., Котовская С.К. 1-Алкил-3-этокси-бензимидазоло[1,2-a]пиримидин-4-оны как структурные аналоги хинолонов-4 1 междунардная школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Биомедицина, материалы и технологии XXI века", с. 397 (год публикации - 2015)

22. Е.К. Воинков, К.В. Саватеев, В.В. Федотов, Е.Н. Уломский, В.Л. Русинов Удобный метод синтеза аминонитроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов Второй междисциплинарный симпозиум и молодежный форум по медицинской, органической и биологической химии - 2015, с. 149 (год публикации - 2015)

23. Е.К. Воинков, К.В. Саватеев, В.В. Федотов, Е.Н. Уломский, В.Л. Русинов Этилнитроцианацетат - скрытая форма нитроацетонитрила International congress on heterocyclic chemistry "KOST-2015", с. 409 (год публикации - 2015)

24. Е.Н. Уломский, О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, Е.К. Воинков, Р.А. Дрокин 5-Аминотетразолы в синтезе 6-R-3,5-диамино-1,2,4-триазинов. Ламотриджин и его аналоги Второй междисциплинарный симпозиум и молодежный форум по медицинской, органической и биологической химии - 2015, с. 180 (год публикации - 2015)

25. К. Саватеев, Е. Уломский, Е. Воинков, В. Федотов, В. Русинов Структурные аналоги ингибиторов аденозиновых рецепторов в ряду триазоло[1,5-а]пиримидинов International congress on heterocyclic chemistry "KOST-2015", с. 499 (год публикации - 2015)

26. Саватеев К.В., Уломский Е.Н., Русинов В.Л. 6-Нитротетразоло[1,5-а]пиримидины как перспективные предшественники биологически активных гетероциклов Х Всероссийская конференция "Химия и медицина", с. 189-190 (год публикации - 2015)

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
В результате работ по проекту достигнуты следующие научные результаты: - рассчитаны биологические активности новых объектов исследования для выбора соединения-кандидата в лекарственные средства; - синтезированы водорастворимые производные азоло[1,5-а]пиримидинов для физико-химических исследований и, в перспективе, биологической применимости; - разработаны методы синтеза неприродных нуклеозидов на основе азолоазапуринов в качестве потенциальных эффекторов аденозиновых рецепторов; - разработаны методы синтеза тетразолопуринов, 2-аминопуринов и неприродных нуклеозидов на их основе в качестве потенциальных эффекторов аденозиновых рецепторов; - разработаны методы синтеза 6-аминоазоло[5,1-c][1,2,4]триазинов для проведения биологических исследований; - разработаны методы синтеза хромонсодержащих нитроазолопиримидинов и полициклических структур на их основе в качестве перспективных соединений, обладающих биологической активностью; - исследована биологическая активность полученных соединений, выбраны наиболее перспективные представители, усовершенствован способ синтеза эффективного противосептического соединения для проведения предклинических испытаний.

Публикации

1. Воинков Е.К., Уломский Е.Н., Русинов В.Л., Дрокин Р.А., Федотов В.В., Горбунов Е.Б. 1-Morpholino-2-nitroethylene as a precursor of nitroacetaldehyde in the synthesis of azolo[5,1-c][1,2,4]triazines Mendeleev Communications, - (год публикации - 2017)

2. Горбунов Е.Б., Уломский Е.Н., Воинков Е.К., Дрокин Р.А., Русинов Г.Л., Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. First example of a C-H functionalisation of 6-nitroazolo [5,1-c] triazines Tetrahedron Letters, - (год публикации - 2017)

3. Саватеев К.В., Уломский Е.Н., Федотов В.В., Русинов В.Л., Сивак К.В., Любишин М.М., Кузьмич Н.Н., Александров А.Г. 6-Нитротриазоло[1,5-а]пиримидины в качестве перспективных структур для фармакотерапии септических состояний Биоорганическая химия, - (год публикации - 2017)

4. Спасов А.А., Бабков Д.А., Кузнецова В.А., Прохорова Т.Ю., Стурова Е.А., Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Саватеев К.В., Уломский Е.Н., Федотов В.В., Слепухин П.А. 6-Нитро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-оны как ингибиторы конечных продуктов гликирования белков Биоорганическая химия, - (год публикации - 2017)

5. Федотов В.В., Уломский Е.Н., Горбунов Е.Б., Ельцов О.С., Воинков Е.К., Саватеев К.В., Дрокин Р.А., Котовская С.К., Русинов В.Л. 3-Нитро-пиримидо[1,2-а]бензимидазол-4-оны. Синтез и исследование алкилирования Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2016)

6. Саватеев К.В., Уломский Е.Н., Буторин И.И., Русинов В.Л. Ингибиторы аденозиновых А2А рецепторов Успехи химии, - (год публикации - 2017)

7. Борисевич С.В., Васин А.В., Воинков Е.К., Деева Э.Г., Егоров В.В., Киселев О.И., Котовская С.К., Логинова С.Я., Русинов В.Л., Сапожникова И.М., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Триазавирин - противовирусный препарат нового поколения Екатеринбург, - (год публикации - 2016)

Возможность практического использования результатов
не указано