Аннотация результатов, полученных в 2014 году
1. Начат набор клинического материала для построения и верификации персонифицированных моделей левого желудочка (ЛЖ) сердца человека. На материале клинических исследований, проводимых в Областной клинической больницы №1 Свердловской области и в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, получены данные двумерных и трехмерных изображений ЛЖ у больных ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Проведена их компьютерная обработка при помощи программного обеспечения Q-Lab (Philips) и оригинальных методов обработки изображений. Получены наборы индивидуальных параметров функциональной геометрии ЛЖ пациентов для формирования персонифицированных моделей. Эти данные использованы в пилотных экспериментах на трехмерной модели ЛЖ. Функциональная геометрия левого желудочка сердца человека включает в себя информацию о динамическом изменении формы ЛЖ в течение сократительного цикла. Информация об особенностях геометрии ЛЖ в диастолу используется в качестве исходных данных для персонифицированных моделей ЛЖ, а последующая информация о динамике изменения формы служит для верификации модели. Начата разработка и наполнение базы данных, содержащей первичные данные о пациентах; результаты постобработки изображений ЛЖ, получаемых с диагностических аппаратов; характеристики функциональной геометрии левого желудочка пациентов. Наиболее важными, на наш взгляд, представляются результаты, свидетельствующие, что увеличение предложенного нами индекса неоднородности регионального движения стенки ЛЖ является высокочувствительным и специфичным индексом патологии. Кроме этого, мы впервые обнаружили, что нарушение сократительной функции верхушки является наиболее чувствительным и специфичным показателем нарушения механической функции ЛЖ. 2. Проанализировано влияние ремоделирования формы левого желудочка (ЛЖ) сердца человека на динамику спиральных волн распространения возбуждения в миокарде. С использованием качественной модели возбуждения миокарда (модель Алиева-Панфилова) и разработанной нами аналитической трёхмерной модели ЛЖ была изучена динамика спиральных волн и характеризующих их линий кручения – филаментов, - при различных значениях параметров модели кардиомиоцита, влияющих на вероятность возникновения нарушений ритма. Для этого была разработана серия геометрических моделей левого желудочка сердца человека (98 моделей), различающихся формой: сферическая и нормальная, а также толщиной стенки левого желудочка в районе базы и верхушки сердца. Так как предыдущие исследования в данной области показали, что наиболее значительным параметром, влияющим на динамику филаментов в пространственных моделях, является натяжение филамента (т.е. его способность укорачиваться или удлиняться), мы изменяли два основных параметра модели кардиомиоцита, которые отвечают положительному и отрицательному натяжению нити. Используя разработанное программное обеспечение, мы провели исследования динамики филаментов, используя следующий протокол экспериментов. Мы инициировали спиральную волну в заданном месте и следили за ее динамикой в течение минимум 80 с, максимум 960 с (в зависимости от скорости дрейфа). Мы обнаружили, что движение филамента представляет собой сумму вращения вокруг ядра волны относительно небольшого размера и движения вдоль некоторой кривой, чья кривизна существенно меньше кривизны ядра. Движение вдоль этой кривой обычно состояло из двух фаз, а сама кривая, соответственно, из двух частей. В первую фазу филамент дрейфовал к району, расположенному на определённом расстоянии от верхушки или базы ЛЖ, а во вторую – вращался по окружности, параллельной плоскости основания ЛЖ. При положительном натяжении филамент был стабилен, почти перпендикулярен поверхности желудочка, не делился на части и не распадался. Такое поведение филамента соответствует пароксизмальной тахикардии, не склонной к переходу в фибрилляцию. Мы обнаружили, что основным фактором, определяющим движение филамента в этом случае, была толщина стенки ЛЖ. Однако филамент никогда не достигал региона с минимальной толщиной стенки и останавливался на некотором расстоянии от него. Вторым важным фактором была анизотропия сердечной ткани. Анизотропия способствовала притяжению нити к верхушке. Линейная скорость дрейфа для сферического ЛЖ не зависела от анизотропии, а для нормального ЛЖ зависела довольно сложным образом. При отрицательном натяжении филамента мы также в большинстве случаев наблюдали, что филамент был стабилен. Однако в некоторых случаях (при высокой анизотропии, большой толщине ЛЖ на верхушке — 16 и 18 мм, сферической форме желудочка) спиральная волна распадалась в сложную пространственно-временную картину возбуждения. В случае отсутствия распада филамента в большинстве случаев не наблюдалось какой-либо зависимости его конечного положения от толщины стенки. Для большинства значений параметров модели филамент дрейфовал на верхушку сердца. Влияние анизотропии было более явным. Как и в случае положительного натяжения, рост анизотропии миокарда приводил к сдвигу аттрактора к апексу. Нить, как правило, имела сложную, изогнутую форму, в отличие от случая с положительным натяжением, когда форма нити была близка к прямой линии. Линейная скорость дрейфа была на порядок ниже, чем в случае положительного натяжения нити. В целом, наши выводы говорят о том, что в нашей модели ЛЖ основным фактором, влияющим на положение источников аритмии в сердце, является толщина стенки, а областью притяжения источников аритмии чаще выступает верхушка сердца. Таким образом, полученные нами клинические данные об особой чувствительности механической функции верхушки к патологиям сердечно-сосудистой системы и наши модельные результаты, демонстрирующие исключительно важную роль верхушки и увеличения толщины стенки ЛЖ в нарушении его электрофизиологической активности, могут иметь большое значение в функциональной диагностике сердца. Эта информация может быть важна для нахождения источников аритмии в сердце при планировании дальнейших этапов медицинского вмешательства. Результаты изложены в статье, представленной в журнал Biomed Research International Journal (Hindawi). 3. Разработана новая кинетическая модель механики миокарда. Построена и проанализирована новая модель механики сердечной мышцы, которая представляет собой развитие механического блока модели «Екатеринбург-Оксфорд». Предложено более корректное описание кинетики актин-миозинового взаимодействия и связывания ионов кальция с регуляторным белком тропонином, лежащего в основе регуляции сокращения миокарда. Модель также свободна от неточностей, присущих модели Разумовой и коллег (Razumova et al., 1999), которые затем были унаследованы в моделях, используемых группами Райса и Траяновой (J.J. Rice и N.A. Trayanova) в США. Новая модель была протестирована путем сравнения с различными экспериментальными данными, полученными в экспериментах со скелетными и сердечной мышцами. Показано, что модель воспроизводит практически все свойства сердечной мышцы, включая длинозависимую активацию, лежащую в основе закона сердца Франка-Старлинга, и грузозависимое расслабление. Статья, описывающая раннюю версию этой модели была опубликована в 2014 г (Семин, «Биофизика», 2014), более детальная статья, описывающая позднюю версию модели, в которой предприняты дополнительные меры для снижения «вычислительной стоимости» расчетов для проведения сложных пространственных задач без потери точности и адекватности, принята в печать в журнал Доклады академии наук. Новая модель миокарда была использована для моделирования сокращений левого желудочка с простой цилиндрической геометрией. Такая модель не только воспроизводит временной ход изменения основных гемодинамических параметров в ходе сердечного цикла: внутри-желудочкового и артериального давлений, изменения объема полости желудочка и его осевого и радиального размеров, а также угла скручивания в систолу и раскручивания в диастолу. Результаты расчетов находятся в хорошем соответствии данными измерений в сердце человека. Краткая статья с описанием модели желудочка и результатами расчетов принята в печать в «Доклады академии наук». Результаты компьютерного моделирования работы сердца с помощью цилиндрической модели впервые позволили получить рациональное объяснение физиологической значимости сложного распределения ориентации миокардиальных волокон в стенке желудочка. Такое распределение ориентации вместе с вращением сердца в ходе сокращения обеспечивают однородное укорочение саркомеров и высокую фракцию выброса. Этот результат дает ответ на давно обсуждаемый вопрос о том, как сокращение саркомеров, чья способность к укорочению не превосходит 20%, обеспечивают 35% уменьшение радиуса полости желудочка и фракцию выброса до 70%. Мы также применили эту модель для расчетов насосной функции левого желудочка, имеющего геометрические особенности, характерные для пациентов с гипертрофической или дилатационной кардиомиопатией. В обоих случаях ремоделирование стенки желудочка приводит к сохранению основной характеристики насосной функции – ударного объема, компенсируя снижение способности миокарда к укорочению и развитию активного механического напряжения. 4. Построена простая модель артериальной постнагрузки, позволяющая учесть две характеристики, важные для индивидуального анализа работы левых желудочков сердца кардиологических пациентов. Модель описывает распространение пульсовой волны от желудочка до бифуркации аорты и ее отражение обратно к желудочку. Такое отражение приводит к появлению повторной дикротической волны артериального давления, что важно для правильного завершения систолы и закрытия аортального клапана и может оказывать влияние на производительность сердца. Эта модель инкорпорирована в цилиндрическую модель левого желудочка. Проведены предварительные расчеты, систематические исследования продолжаются. Во-вторых, в рамках этой модели появилась возможность воспроизводить изменения артериальной нагрузки, обусловленной стенозом, недостаточностью аортального клапана или коарктацией аорты. 5. Построены модели нарушений электрической и механической функции кардиомиоцитов при острой ишемии с учетом трансмуральной неоднородности ЛЖ. В рамках разработанных нами моделей проанализировано влияние различий в свойствах АТФ-зависимого калиевого тока, активируемого при ишемии, и повышения концентрации внеклеточного кальция на изменение формы и длительности потенциала действия и сократительного ответа кардиомиоцитов из суб-эпикардиального (ЭПИ) и суб-эндокардиального (ЭНДО) слоев стенки ЛЖ. Результаты моделирования качественно хорошо согласуются с экспериментальными данными по относительному изменению длительности потенциала действия в течение 5,10 и 15 минут острой ишемии, полученными на кардиомиоцитах кролика (Qi et al., 2000). Благодаря большему укорочению ПД в ЭПИ модели, амплитуда кальциевого перехода (АКП) также падает сильнее в суб-эпикарде с развитием ишемии, что приводит к более выраженным эффектам ишемии на временные и амплитудные характеристики изометрического напряжения в ЭПИ клетке. Следовательно, ишемия приводит к увеличению градиента электрических и механических свойств изолированных кардиомиоцитов, что соответствует экспериментальным данным (Qi et al., 2000). Проведено исследование влияние острой ишемии на функцию неоднородной миокардиальной ткани при помощи разработанной нами недавно одномерной континуальной математической модели миокарда, учитывающей и электрическое, и механическое взаимодействие между клетками. Неоднородность волокна задавалась комбинацией равных долей клеток ЭНДО и ЭПИ слоя, а между ними свойства промежуточных клеток задавались в виде непрерывного градиента параметров моделей между значениями для ЭПИ и ЭНДО клеток. Относительное укорочение длительности потенциала действия при ишемии в ЭПИ и ЭНДО клетках в ткани оказалось еще большим, чем наблюдалось в изолированных клетках. Дисперсия реполяризации в ишемической ткани значительно возросла по сравнению с контрольной моделью. Неожиданным оказался следующий результат. Амплитуда изометрической силы, развиваемой волокном к 15 минуте ишемии, а также время достижения максимума силы и время достижения 70 % расслабления существенно уменьшились по сравнению с контрольными величинами, примерно в такой же степени, как это наблюдалось в изолированных ЭНДО клетках. Это произошло вследствие дополнительной активации ЭПИ клеток в ишемизированном волокне за счет механического взаимодействия регионов, что позволило компенсировать снижение их активности по сравнению с изоляцией. 6. Построена и проанализирована модель возникновения нарушений ритма при локальной перегрузке кардиомиоцитов кальцием в неоднородном волокне миокарда В рамках недавно разработанной нами одномерной континуальной модели миокардиальной ткани проанализировано влияние на функцию миокарда локальной перегрузки кальцием кардиомиоцитов, вызванной понижением активности Na+-K+ насоса. В модели неоднородного волокна даже малый сегмент с поврежденными клетками (≈6% от длины волокна), возбуждаемый позднее нормального участка ткани, приводил к возникновению эпизодов экстрасистолии с резким падением силы сокращений. Внеочередные возбуждения возникали в эктопическом участке ткани, состоящем из перегруженных кальцием клеток, и вызванная ими ретроградная волна возбуждения инициировала экстрасистолические сокращения всего волокна. Даже при небольшом увеличении частоты стимуляции неоднородного волокна с 1 до 1,2 Гц во всех экспериментах с различным расположением и размерами участка с ПК клетками наблюдалось резкое падение силы волокна и возникали эпизоды нарушений ритма и экстрасистолии. Полученные в модели результаты показывают, что эктопическая активность может возникать в регионе миокарда даже с умеренно сниженной активностью N+-K+ насоса или другими повреждениями, приводящими к перегрузке кардиомиоцитов кальцием. Спонтанная активность в субкритическом регионе может возникать вследствие неоднородности локальных деформаций в миокардиальной ткани, которые через механизмы механо-электрической обратной связи могут способствовать критической загрузке кардиомиоцитов кальцием вплоть до порогового уровня. Такая критическая перегрузка кардиомиоцитов кальцием приводит к возникновению спонтанных высвобождений кальция, инициирующих нарушения ритма и экстрасистолы. 7. Построена интегративная модель пейсмейкерной активности клеток сино-атриального узла и найдены условия возникновения спонтанной авторитмической активности в кардиомиоцтах ЛЖ. Проведены работы по усовершенствованию и развитию электронно-конформационной модели (ЭКМ) рианодиновых (RyR) каналов сердечных клеток, усовершенствованию программного комплекса для компьютерного моделирования динамики изолированных RyR каналов и кальций-высвобождающих высвобождающих единиц в клетках рабочих кардиомиоцитов и синусного узла, проведена серия компьютерных экспериментов и их анализ. Последовательно рассмотрено влияние различных механизмов возбуждения и релаксации, а также параметров модели на формирование различных режимов функционирования изолированных RyR каналов и высвобождающих единиц в клетках рабочих кардиомиоцитов и синусного узла. Разработана простая вероятностная модель Са2+-активации RyR канала, позволившая объяснить зависимость вероятности открытия канала от концентрации [Са2+], а также влияние ингибитора - ионов Mg2+. В развитие ЭКМ нами предложено введение инактивационного состояния, позволившего объяснить ряд особенностей отклика RyR каналов на внешний стимул, в частности, явление адаптации. Проведено обобщение модели стохастической динамики RyR-канала для кластера взаимодействующих каналов с учетом различных электронно-конформационных преобразований, построена интегративная модель стохастической динамики замкнутой Са2+-высвобождающей системы. Показано, что переполнение внутриклеточного Са2+ накопителя - саркоплазматического ретикулума, - приводит к возбуждению автоволнового режима в клетках рабочих кардиомиоцитов – спонтанных ритмических изменений концентрации цитозольного кальция. В рамках ЭКМ RyR-каналов и модели Мальцева-Лакатты (Maltsev, Lakatta, AmJPhysiol, 2009) разработана обобщенная модель автоволновой динамики ионов Са2+ в клетках водителей сердечного ритма с учетом взаимодействия внешнего (мембранного) и внутреннего (“Са2+-часы”) осцилляторов. Показано, что в отличие от традиционных моделей типа марковских цепей, ЭКМ позволяет дать адекватное описание влияния температуры (гипотермия/гипертермия) на функционирование как изолированных RyR-каналов, так и высвобождающих единиц в клетках водителей сердечного ритма.

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
1. В группе больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) определены индивидуальные и групповые показатели статической и динамической геометрии ЛЖ: соотношение линейных размеров, региональная толщина стенок, индексы формы, данные о региональной кинетике стенки ЛЖ в сократительном цикле, индексы региональной неоднородности сокращения ЛЖ. Проанализирован ответ на сердечную ресинхронизирующую терапию (СРТ) в группе больных с ДКМП, обнаружены диагностически значимые индексы формы ЛЖ, предсказывающие респондентов на СРТ. Найдено, что исследуемые нами характеристики функциональной геометрии ЛЖ у больных ДКМП существенно отличаются от контрольных. После СРТ у пациентов с ДКМП наблюдается тенденция восстановления характеристик функциональной геометрии, аналогичных нормальным. Изменение индекса сферичности от диастолы к систоле, характеризующее степень рекоординации формы желудочка в процессе сокращения, а также конечно-систолический индекс сферичности и конечно-систолический индекс Фурье обладают высокой диагностической значимостью, они позволяют различить отвечающих на ресинхронизирующую терапию со специфичностью и чувствительностью более 70 % и могут обладать прогностической ценностью. Результаты опубликованы (Chumarnaya et al. // Eur Heart J, 2014 (вышла в 2015 г.); Chumarnaya et al. // Сomputing in cardiology, 2015), приняты к печати в (Чумарная и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2016). Полученные результаты о характеристиках функциональной геометрии ЛЖ используются для настройки и верификации 3D модели, также выявленная диагностическая значимость параметров функциональной геометрии будет проверена на 3D модели. 2. Трехмерные вихри электрического возбуждения (спиральные волны) возникают в сердце в случае патологии и приводят к опасным аритмиям сердца, например поли- или мономорфной желудочковой тахикардии, которая может перейти в фибрилляцию желудочка. Мы изучили динамику вихрей на анатомической модели ЛЖ сердца человека, созданной в нашей научной группе. Для моделирования электрофизиологической активности клеток миокарда ЛЖ человека использовалась детальная ионная модель тен Тюсхэр—Панфилова. Изучено влияние на динамику вихрей геометрических и функциональных свойств ЛЖ - толщины стенки и анизотропии миокарда, которые могут меняться при патологии. В большинстве случаев наблюдался дрейф вихрей в каком-либо направлении, после чего волна либо исчезала, столкнувшись с границей сердца, либо стабилизировалась в некоторой области сердца. Обнаружено, что наибольшее влияние на дрейф вихрей оказывает вращательная анизотропия миокарда. Кроме этого, судьбу вихря определяет направление его вращения. Толщина стенки ЛЖ имела второстепенное значение за исключением случаев изотропной ткани или малого угла вращения волокон в стенке ЛЖ. Уменьшение основных ионных токов (ICaL, IKr, IKs, INa) не меняло динамику вихрей качественно, но уменьшало скорость дрейфа в случае тонкой верхушки и увеличивало её в случае толстой верхушки. Псевдо-ЭКГ, рассчитанная по результатам моделирования дрейфующих вихрей, подобна ЭКГ при полиморфной желудочковой тахикардии. После выхода на стационарное положение ЭКГ становится периодической и подобна ЭКГ при мономорфной желудочковой тахикардии. Проанализировано влияние электрофизиологической неоднородности миокарда на динамику спиральных волн возбуждения в модели ЛЖ с качественной АП-моделью активности клетки. Изучена динамика спиральных волн при различных значениях параметров анатомической и электрофизиологической части модели, влияющих на вероятность возникновения нарушений ритма. На изотропной и анизотропной моделях ЛЖ показано, что неоднородность типа «верхушка-база» оказывает влияние на положение спиральной волны только при высокой степени неоднородности, смещая аттрактор волны в сторону зоны с большей длительностью потенциала действия. Влияние неоднородности на скорость вращения и дрейфа спиральной волны выражено значительно сильнее: неоднородность приводит к значительному увеличению скорости вращения спиральной волны и может приводить к полиморфной форме тахикардии. Трансмуральная неоднородность повлияла на ход спиральной волны в экспериментах на модели с анизотропией и приводило к смещению спиральной волны к базе ЛЖ без увеличения скорости дрейфа волны независимо от толщины стенки ЛЖ. Результаты представлены в статье, направленной в редакцию журнала «Доклады академии наук», подготовлена статья для журнала «Письма в ЖЭТФ». 3. Разработан подход для построения персонализированных анатомических ЛЖ сердца человека на основе изображений, полученных при эхокардиографии, КТ или МРТ. Форма ЛЖ восстанавливается на основе экспертной сегментации контуров стенки ЛЖ в сочетании с автоматизированной программой обработки изображений. Анизотропия сердечной ткани определяется ориентацией волокон, которая формируется вместе с построением на основе изображений несимметричной аналитической модели архитектоники ЛЖ, разработанной в нашей группе. Используя наш подход, мы получили примеры персонифицированных моделей ЛЖ на основе данных УЗИ, полученных у 3-х пациентов с нормальной геометрией ЛЖ и пациентов с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией. 4. В рамках моделей с персонифицированной геометрией ЛЖ изучено влияние формы ЛЖ и параметров клеточной АП-модели на динамику спиральных волн. В частности, проведена оценка влияния процедуры сегментации на результаты моделирования. Мы обнаружили, что при нормальной геометрии ЛЖ филамент спиральной волны дрейфует в направлении верхушки и эта динамика качественно не зависит от процедуры сегментации. Для патологических случаев мы наблюдали существенные изменения динамики волн в зависимости от процедуры сегментации: волна может дрейфовать к основанию ЛЖ и аннигилировать при достижении границы области. Для количественной оценки влияния процедуры сегментации на волновую динамику, мы исследовали электрическую активность в серии моделей с постепенным изменением параметров толщины стенки вблизи референтного значения для соответствующей персонифицированной модели при варьировании параметра клеточной модели, отвечающего за возбудимость клеток. Мы обнаружили, что в моделях с патологически измененной геометрией ЛЖ может происходить разрыв волны (тахикардия переходит в фибрилляцию), и определили диапазон параметров для этого режима. По материалам исследования подготовлена статья в журнал «Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modeling». 5. Проведено обширное тестирование разрабатываемой нами, усовершенствованной 3D модели механической активности ЛЖ, сопряженной с модифицированной моделью сосудистой системы, по отношению к многочисленным физиологическим и патофизиологическим испытаниям, связанным с изменениями формы ЛЖ и параметров трансмурального хода волокон в его стенке, пред- и постнагрузки, наличием стеноза или недостаточности аортального клапана, увеличением артериального давления и др. Продемонстрировано хорошее согласие результатов моделирования и соответствующих клинико-физиологических данных о гемодинамике, насосной и сократительной функции ЛЖ (Семин и др., Биофизика, 2015). Модель позволила воспроизвести форму пульсовых кривых давления и расхода в аорте и магистральных артериях, включая появление дикротической впадины и дикротической волны на кривой артериального давления. Модель также воспроизводит форму «петель» объем-давление ЛЖ и их изменение при увеличении конечно-диастолического давления или конечно-диастолического объема с характерным для нормы значением «эластанса», характеризующего выраженность закона Франка-Старлинга. Показано, что изменение отношения поперечной и продольной осей желудочка при постоянном объеме миокардиальной ткани желудочка мало влияет (< 2%) на расчетные значения ударного объема и фракции выброса. Этот результат позволяет предположить, что изменение формы (и объема миокарда) может возникать в результате ремоделирования миокарда желудочка в ответ на снижение насосной функции и усугублять эти нарушения. Модель адекватно описывает изменение производительности ЛЖ сердца при увеличении артериального давления, обеспечивающее относительную независимость ударного объема от артериального давления (феномен Анрепа). Это важно для устойчивого кровоснабжения организма при изменяющихся условиях, а снижение выраженности эффекта Анрепа свидетельствует о серьезных нарушениях сократительной функции желудочка. Изменения эластичности артериального русла и характеристик инерционности крови сказываются в модели на амплитуде пульсовых колебаний артериального давления и на форме пульсовых кривых, но почти не влияют на величину ударного объема. Увеличение выраженности стеноза аортального клапана приводит к резкому увеличению систолического давления в ЛЖ и к менее выраженному снижению ударного объема крови и фракции выброса. Наибольшее серьезный эффект стеноза состоит в утрате способности желудочка к увеличению ударного объема в ответ на снижение периферического сопротивления, т.е. способности адекватно реагировать на физическую нагрузку. Результаты моделирования недостаточности аортального клапана согласуются с клиническими данными: с увеличением степени недостаточности аортального клапана возрастает ударный объем желудочка, а также уровень конечно-диастолического давления в нём. При этом полезный объем крови, поступающей в систему микроцирукуляции, уменьшается до критических значений и в значительной степени исчерпывается резерв увеличения ударного объема за счет увеличения конечно-диастолического объема по механизму Франка-Старлинга. 6. В рамках одномерной континуальной математической модели неоднородного волокна сердечной мышцы проанализировано влияние на электрофизиологическую и механическую функцию миокарда аномального усиления натриевого тока, которое наблюдается, например, при ишемии. Показано, что кардиомиоциты внутреннего (субэндокардиального) и внешнего (субэпикардиального) слоев стенки ЛЖ по-разному отвечают на эту аномалию: при одном и том же увеличении амплитуды натриевого персистирующего тока клетки субэпикардиального слоя более чувствительны к возникновению нарушений ритма (в том числе, к появлению внеочередных потенциалов действия) и их сократимость нарушается. Внутри миокардиальной ткани механическое и электрофизиологическое взаимодействие клеток ослабляет негативное влияние патологического фактора, нарушения ритма менее выражены, отсутствие сократимости клеток субэпикардиального региона частично компенсируется более активным сокращением клеток других сегментов неоднородного волокна сердечной мышцы. (Vikulova et al., Computing in Cardiology, 2015). Проведены пилотные численные эксперименты по изучению влияния снижения активности Na+/K+ насоса в условиях острой ишемии миокарда на функцию ЭНДО и ЭПИ клеток стенки ЛЖ. Выявлены отличия в реакции ЭНДО и ЭПИ клеток на снижение активности Na+/K+ насоса, показано, что ЭПИ кардиомиоциты более уязвимы к ингибированию Na+/K+ насоса. 7. Разработана модель влияния температуры на функционирование кальций-высвобождающих каналов в рамках разрабатываемой электронно-конформационной модели (Moskvin et al., JETP, 2015). Построена объединенная модель активности клетки синусного узла, учитывающая взаимодействие между кальциевыми и мембранными осцилляторами в клетке (Рывкин и др., Биофизика, 2015). Показано, что взаимодействие двух клеточных осцилляторов обеспечивает устойчивый режим генерации потенциала действия в клетках водителя сердечного ритма даже в условиях стохастической Ca2+ динамики. Подробно исследовано влияние чувствительности RyR к повышению концентрации кальция во внутриклеточных накопителях и в диадном пространстве саркоплазмы на поведение кальций-высвобождающей системы. Проведен параметрический анализ объединенной модели пейсмейкерных клеток. Результаты серии численных экспериментов свидетельствуют о том, что электронно-конформационная модель RyR канала не только дает адекватное описание автоколебательного режима высвобождающих единиц сердечной клетки – так называемого внутреннего кальциевого осциллятора, но позволяет описать и синэргетический режим взаимодействующих внутреннего и внешнего мембранного осцилляторов. Самосогласованная работа мембранных и кальциевых «часов» в клетках синусного узла зависит от ряда параметров, изменение которых позволяет управлять работой внутриклеточного электрохимического осциллятора и регулировать частоту и амплитуду генерации ПД. 8. Получены новые экспериментальные данные о механической функции кардиомиоцитов из различных трансмуральных слоев стенки ЛЖ при различных механических условиях сокращения. Показано, что клетки из различных регионов микарда различаются в их механическом ответе на изменение преднагрузки. Проведено сравнение экспериментальных данных о механической функции изолированных кардиомиоцитов из различных регионов стенки желудочка сердца мыши с предсказаниями модели. Проведена модификация модели, позволившая адекватно воспроизвести экспериментальные данные (Khokhlova et al., Computing in Cardiology, 2015). Тематика исследований по проекту РНФ и полученные результаты вызвали заинтересованность широкой аудитории и были освещены в средствах массовой информации, на портале УрФУ и в других изданиях. Члены коллектива дали в 2015 г. несколько интервью, отметив поддержку проекта Российским научным фондом. Ниже приведены ссылки на источники этой информации. http://uralsky-rabochi.ru/society/13939/ http://urfu.ru/ru/news/news/8751/ http://urfu.ru/ru/news/news/7285/ http://urfu.ru/ru/news/news/6252/ http://66.ru/news/hitech/154215/ http://66.ru/news/hitech/178434/ http://nation-news.ru/126586-uchenyie-urala-vyiyavili-belok-dlya-lecheniya-zabolevaniy-serdtsa

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
На основе клинических данных и изображений, полученных в эхокардиографических исследованиях сердца, продолжено формирование базы персональных данных о структуре и электромеханической функции левого желудочка (ЛЖ) пациентов с различными заболеваниями сердечнососудистой системы. Совместно со специалистами СОКБ №1 набран материал для группы пациентов после ортотопической трансплантации сердца в ранний послеоперационный период (ОТС, n=17); пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС, n=10). Совместно со специалистами НИИ ОММ собран материал для группы здоровых новорожденных детей (НД, 2-5 сутки, n=115). Определены индивидуальные и групповые показатели статической и динамической геометрии ЛЖ. В группе ОТС показано существенное снижение глобальной и региональной функции ЛЖ , усиление пространственно-временной неоднородности движения стенки, выявлены особенности динамики индексов формы ЛЖ. В группе НД индексы неоднородности региональной функции ЛЖ также превышают контрольные значения, наблюдаются существенно меньшие радиальные деформации и динамические изменения индексов формы в сердечном цикле по сравнению со взрослыми. В 2016 г. опубликованы 4 статьи и 1 тезисы Чумарной и др. в журналах, индексируемых в WoS, Scopus, РИНЦ (см. список публикаций). На основе разработанного нами аналитического подхода для описания геометрии ЛЖ и поля направлений миокардиальных мышечных волокон построена модифицированная анатомическая модель ЛЖ, точнее описывающая сопряжение его апикальной, средней и базальной частей (Кошелев и др., Биофизика, 2016 (Scopus)). Разработана сплайновая технология, алгоритмы и комплекс программ (Pravdin, Computation, 2016 (WoS)) для построения персонифицированных моделей формы ЛЖ по нескольким продольным сечениям (полученным методами УЗИ, КТ, МРТ). Для верификации сплайновых моделей использованы данные ДТ МРТ, средняя ошибка определения углов направлений волокон в толще стенки модели ЛЖ человека составила 21°, что сравнимо с результатом восстановления хода волокон методом (Bayer ea, 2012). Построены примеры персонифицированных сплайновых моделей ЛЖ на основе продольных сечений, полученных во время УЗИ сердца для пациентов с нормальной геометрией ЛЖ, новорожденных, пациентов с ДКМП и ПИКС, для последних определена зона инфаркта. Проведен расчет и анализ особенностей электрофизиологической функции ЛЖ в изотропной и анизотропных моделях. Показано, что изменение геометрии ЛЖ и учет хода волокон существенно влияют на динамику возбуждения (Ushenin ea, Rus J Num An Math Mod, 2016 (Scopus)). Разработана и реализована процедура построения персонифицированных моделей левого и правого желудочков (ЛПЖ) пациентов на основе данных, получаемых с использованием системы неинвазивного поверхностного активационного картирования в группе акад. А.Ш. Ревишвили (NEEES, Revishvili ea, 2015). Восстановление хода волокон в моделях ЛПЖ реализовано с использованием метода Лапласа—Дирихле. Электрофизиологическая активность ЛПЖ рассчитывается при помощи комплекса программ Chaste с использованием реалистичной ионной модели кардиомиоцита человека TNNP (ten Tusscher ea, 2004). Проведены расчеты на моделях ЛПЖ для пациентов, прошедших операцию СРТ с известной локализацией электродов. Результаты моделирования сравнивались с картами активации, рассчитанными в системе NEEES, и продемонстрировали качественно близкую к клинической картину активации. Также в среде Chaste выполнены расчеты ЭКГ для конечно-элементной модели ЛПЖ сердца человека с заданной трансмуральной (ТМ) и апикобазальной (АБ) клеточной неоднородностью, предоставленной группой Dr. G. Seemann, Университет Фрайбурга. Наряду с правильным воспроизведением ЭКГ в большинстве из 12 стандартных отведений мы обнаружили ряд неточностей, не зависящих от параметров конечно-элементной сетки. Дальнейший анализ модели будет направлен на уточнение параметров модели для более точного воспроизведения ЭКГ. Совместно с группой проф. А.В. Панфилова, Университет Гента, в рамках анатомических моделей ЛЖ сердца человека с ионной моделью TP06 проанализировано влияние модуляции ионных токов и неоднородности миокарда на динамику спиральных волн возбуждения, вызывающих сердечные аритмии. Оценено влияние как нормальной, так и патологической неоднородности миокарда. Мы показали, что наряду с дрейфом на верхушку сердца, превалирующим типом динамики вихрей в анатомической модели ЛЖ сердца человека является их дрейф на основание и аннигиляция, что означает конечное время жизни источников аритмии. Подавление K+ токов (например, при действии антиаритмических препаратов класса 3) приводило к более быстрому дрейфу волны, т.е. имело антиаритмический эффект. При подавлении Ca2+ тока антиаритмический эффект достигался только при высокой степени ингибирования тока (например, большой дозе Ca2+ антагонистов). Клеточная неоднородность (АБ и ТМ) не оказывали существенного влияния на положение аттрактора вихрей, но существенно влияли на скорость дрейфа по аттрактору. Неоднородность длительности потенциала действия более 60 мс приводила к возникновению фибрилляции желудочков за счет разрыва волн в срединных областях ЛЖ. Анализ динамики вихрей на персонифицированных моделях ЛЖ, построенных по данным пациентов с ПИКС, выявил важную роль околорубцовой зоны в возникновении аритмий, а также характера расположения инфарктного рубца, который может существенным образом влиять на тип аритмии. Опубликованы статьи Konovalov ea, JETP; Pravdin ea, Ushenin ea, Rus J Num Am Math Mod, принята статья Правдин и др., Биофизика. Разработана и протестирована новая 3D конечно-элементная интегративная модель электромеханического сопряжения в миокарде, реализованная на платформе автоматизированных параллельных научных вычислений FEniCS. В модели образца миокарда с трансмуральным веерным изменением направления хода волокон, имитирующим вращение волокон в стенке ЛЖ воспроизведены характерные скручивания миокарда в процессе активного сокращения вследствие особенностей его структуры. В 3D модели ЛЖ обнаружено влияние граничных условий на механическую деформацию и объем внутренней полости ЛЖ в течение диастолической фазы сократительного цикла. Продолжается подбор параметров модели пассивной жесткости миокарда для наиболее реалистичного описания соотношения между конечносистолическим давлением и объемом ЛЖ. Начато изучение динамики спиральных волны на деформируемом желудочке. На основе механической модели миокарда Семина-Цатуряна (Syomin & Tsaturyan, JTB 2016) разработана конечно-элементная трехмерная осесимметричная модель ЛЖ, сопряженная с качественной моделью сосудистого русла. Модель ЛЖ хорошо воспроизводит временной ход изменения внутриклеточных переменных, локальных деформаций и напряжений в стенке, формы, объема полости и толщины стенки ЛЖ, а также основные гемодинамические параметры сердечного цикла, закон Франка-Старлинга и эффект Анрепа. При моделировании патологической неоднородности миокарда исследовали влияние двукратного снижения сократительной способности клеток миокарда в срединном отделе ЛЖ. Это привело к существенной дискинезии и концентрации напряжений в области поражения, к снижению фракции выброса, а также к снижению систолического желудочкового и артериального давлений и уменьшению скорости изоволюмического расслабления желудочка. Исследовано влияние параметров формы ЛЖ на его механическую функцию. Увеличение сферичности ЛЖ, как и увеличение толщины его стенки при постоянном конечно-диастолическом объеме, приводило к увеличению ударного объема. Снижение характеристик сократимости в клеточной модели также снижало ударный объем. Совместно с группой др. Дж. Райса, IBM, начато исследование на их механической модели миокарда и построенной нами осесимметричной модели ЛЖ с реалистичной картой активации при вариации механической постнагрузки и сократимости кардиомиоцитов. Обнаружена линейная связь между величинами максимальных глобальных продольной, радиальной и тангенциальной деформаций и фракцией выброса ЛЖ. Показано, что снижение глобальной деформации не может служить диагностическим показателем снижения сократительной функции миокарда, поскольку зависит не только от сократимости кардиомиоцитов, но от преднагрузки и постнагрузки на миокард. Результаты моделирования согласуются с экспериментами (Onishi ea 2015). В рамках 1D континуальной модели волокна сердечной мышцы (Vikulova ea, J Math Biol, 2016) проанализировано влияние на электрическую и механическую функцию миокарда локальной перегрузки кардиомиоцитов кальцием (ПК), вызванной умеренным понижением активности Na+-K+ насоса. Частота и степень тяжести нарушений ритма и механической дисфункции в волокне с ПК-участком зависели от расположения участка по отношению к последовательности активации волокна. Увеличение размера поражённого участка или частоты стимуляции волокна приводило к увеличению вероятности экстрасистол. Анализ модели выявил ключевую роль механического взаимодействия между клетками волокна и характера их динамических деформаций в возникновении эктопических очагов возбуждения волокна. Подготовлена статья для BJ. Особенности проявления функциональной неоднородности кардиомиоцитов в стенке ЛЖ при аномальном усилении тока ipNa исследованы на 1D моделях однородных ЭНДО и ЭПИ волокон. При «умеренном» увеличении ipNa нарушений ритма не происходило. При «сильном» увеличении ipNa в ЭПИ волокне наблюдали спонтанную активность в клетках, вызывающую значительную механическую неоднородность деформаций клеток и резкое падение изометрической силы волокна. В ЭНДО волокне даже при «сильном» увеличении ipNa нарушений ритма не возникало. Проведен параметрический анализ электронно-конформационной (ЭК) модели для изолированного RyR канала в отношении температурных эффектов (Москвин и др., Биофизика, 2016). Даже при относительно небольшом изменении параметров модели зависимость активности RyR канала от температуры может диаметрально изменяться. Проведен детальный анализ влияния параметров ЭК-модели на характеристики функционирования отдельной кальций высвобождающей единицы в клетках водителя ритма в интегративной модели генерации пейсмейкерной активности (Зорин и др., Биофизика, 2016). Выявлены различные режимы функционирования связанных мембранного и кальциевого осцилляторов – от нормального синхронизированного режима работы осцилляторов до «патологических» режимов с выключением одного из осцилляторов, либо их асинхронным взаимодействием, приводящим к нарушениям конфигурации и частоты генерации ПД и возникновению нарушений ритма. Изучено влияние ингибирования тока через Ca2+ каналы L-типа на частоту генерации ПД в клетках САУ в рамках различных известных моделей (Хохлова и др., Биофизика, 2016). Показано, что ингибирование L-каналов может приводить к диаметрально противоположному эффекту в клетках водителей ритма различного типа, что связано со степенью участия кальций высвобождающей системы в генерации ритма в этих клетках. Совместно с группой Dr. G. Iribe, Университет Окаямы, впервые получены экспериментальные данные с использованием оригинальной техники карбоновых волокон (Iribe ea, 2014) о региональных различиях во временных характеристиках механического ответа изолированных кардиомиоцитов из различных регионов стенки ЛЖ мыши на изменение пред- и постнагрузки. Показано, что при различных рассмотренных постнагрузках время достижения максимума сокращения значительно больше в ЭНДО клетках по сравнению с ЭПИ клетками, а характерное время расслабления не зависит от типа клеток. Оценено влияние преднагрузки изолированных ЭНДО и ЭПИ кардиомиоцитов на динамику [Ca2+]i в цитозоле при помощи флуоресцентных кальциевых зондов Fura-4F AM. Найдено, что увеличение преднагрузки в большей степени влияет на динамику [Ca2+] в ЭПИ клетках, что согласуется с полученными нами ранее результатами о большей чувствительности механического ответа ЭПИ клеток к изменению преднагрузки. Разработанные нами интегративные математические модели электромеханического сопряжения в ЭНДО и ЭПИ клетках позволили воспроизвести и проанализировать различия в ответе кардиомиоцитов на изменение механической нагрузки и выявить основные внутриклеточные механизмы, ответственные за эти различия. Подготовлена статья для J Mol Cell Cardiol.