Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Создание лекарственных средств нового поколения, эффективных в отношении инфекций бактериальной этиологии, является одной из наиболее актуальных и социально-значимых задач и проблемой национального масштаба. Особенно актуальна во всем мире проблема лечения туберкулеза, который занимает второе место среди причин смертности от инфекционных заболеваний. Сложности лекарственной терапии туберкулеза состоят в возникновении множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у возбудителя туберкулеза. В этой связи имеется острая потребность в новых эффективных, нетоксичных противотуберкулезных средствах. Тенденции развития современного фармацевтического рынка, связанные с переходом к применению энантиомерных (оптически активных) лекарственных препаратов, требуют разработки новых синтетических подходов к оптически активным препаратам фторхинолонового ряда, а также поиска методов синтеза других соединений азинового ряда с фармакофорными группами, ответственными за селективное взаимодействие с биологическими мишенями. В рамках данного проекта запланированы фундаментальные исследования, направленные на решение ключевой проблемы приоритетного направления по борьбе с инфекционными заболеваниями – разработку методов синтеза новых фторхинолоновых антибиотиков и других производных азинового ряда в качестве перспективных антибактериальных, в том числе противотуберкулезных средств. В результате проведенных научных исследований в отчетный период получены следующие основные результаты: Разработаны эффективные методы получения аналогов левофлоксацина и пефлоксацина – ингибиторов ДНК-гиразы – с использованием реакций нуклеофильного замещения атома фтора под действием С-нуклеофилов с последующей циклизацией, позволившей получить не известные ранее би- и трициклические фторхинолоны, содержащие оригинальные фармакофорные гетероциклические фрагменты в бензоядре. Оригинальные производные фторсодержащих 2-замещенных бензотиазин-4-онов получены путем присоединения N-нуклеофилов к о-фторбензоилизотиоцианатам и последующей циклизации фторбензоилтиомочевин. Разработаны синтетические подходы к гетероаналогам фторхинолонов, основанные на применении доступных фторсинтонов – дифторантраниловой кислоты и полифторбензойных кислот. Синтезирован широкий ряд фторсодержащих 2,3-дизамещенных фторхиназолин-4-онов и 2-метилтио-4-ариламино-6,7,8-трифторхиназолинов. Разработаны новые методы синтеза С(4) и/или С(5) моно(тиенил)- и ди(тиенил)замещенных, а также 5-(фторарил)- и 4-(гет)арил-5-(фторарил)замещенных пиримидинов с использованием комбинации реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода и промотируемого микроволновым излучением кросс-сочетания по Сузуки из коммерчески доступного 5-бромпиримидина. Разработаны эффективные методы синтеза производных новой гетероциклической системы - [1,2,4]триазоло[1,5-b][1,2,4,5]тетразина, исследована реакционная способность данных производных с нуклеофилами. Разработан способ введения биогенных аминов в азиновый цикл имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов. Разработаны подходы к синтезу дигидропиримидиновых подандов, получены соединения, перспективные для расширенных испытаний в опытах in vitro. Получены энантиомерно чистые азолодигидропиримидины, представляющие интерес для практической медицины. В результате исследований туберкулостатической активности выявлены перспективные группы соединений в разных рядах гетероциклов - соединения-лидеры, для которых целесообразно провести расширенные испытания. Полученные данные могут быть положены в основу разработки новых противотуберкулезных препаратов, лекарственных форм и технологий их применения для лечения туберкулеза.

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Создание лекарственных средств нового поколения, эффективных в отношении инфекций бактериальной этиологии, является одной из наиболее актуальных и социально-значимых задач и проблемой национального масштаба. Особенно актуальна во всем мире проблема лечения туберкулеза, который занимает второе место среди причин смертности от инфекционных заболеваний. Сложности лекарственной терапии туберкулеза состоят в возникновении множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у возбудителя туберкулеза. В этой связи имеется острая потребность в новых эффективных, нетоксичных противотуберкулезных средствах. Тенденции развития современного фармацевтического рынка, связанные с переходом к применению энантиомерных (оптически активных) лекарственных препаратов, требуют разработки новых синтетических подходов к оптически активным препаратам фторхинолонового ряда, а также поиска методов синтеза других соединений азинового ряда с фармакофорными группами, ответственными за селективное взаимодействие с биологическими мишенями. В рамках данного проекта запланированы фундаментальные исследования, направленные на решение ключевой проблемы приоритетного направления по борьбе с инфекционными заболеваниями – разработку методов синтеза новых фторхинолоновых антибиотиков и других производных азинового ряда в качестве перспективных антибактериальных, в том числе противотуберкулезных средств. В результате проведенных научных исследований в отчетный период получены следующие основные результаты: Разработаны методы получения новых 2Н-хромен-2-он-змещенных би- и трициклических фторхинолонов, содержащих остатки функционально замещенных кумаринов, включающие реакции альдольной конденсации цианометильных производных би- и трициклических фторхинолонов с ароматическими гидроксиальдегидами и внутримолекулярной циклизации при нагревании в кислой среде. Отработаны условия проведения реакций, позволяющие получать в индивидуальном виде как кумаринозамещенные фторхинолоны, так и тетрациклические фторхинолоны. Синтезирована серия новых тетрациклических фторхинолонов. Для 2Н-хромен-2-он-змещенног бициклического соединения (СГС-1313) установлена специфическая противотуберкулезная активность при лечении экспериментального туберкулеза в дозе 10 мг/кг веса животного при низкой гепатотоксичности. Целесообразно проведение расширенного эксперимента по изучению терапевтического действия СГС-1313 на инфицированных животных с отработкой действующей дозы. Разработаны синтетические подходы к оригинальным производным 2-циклоалкилимино-замещенных бензотиазин-4-онов с различной степенью фторирования бензольного кольца. Показано, что оптимальным заместителем в положении 2 является остаток этоксикарбонилпиперазина, а 5-фторпроизводные превосходят по активности 6,7,8-трифтор-, 6,8-дифтор- и 7-фтор-аналоги. Тиоморфолинил-производные проявляют более высокую активность по сравнению с морфолинильными аналогами. Исследованы конкурентные циклизации 2,3,4,5-тетрафтор-N-(N’-ароилгидразинокарботилил)бензамидов. Показано, что данные интермедиаты в зависимости от природы заместителя в арилгидразидном фрагменте и условий реакции претерпевают превращение в 2-ароилгидразино-1,3-бензотиазин-4-оны, 3-арил(гетерил)-4-тетрафторбензоил-1,5-дигидро-1,2,4-триазол-5-тионы либо триазоло[b]аннелированные бензотиазиноны. Разработаны синтетические подходы к гетероаналогам фторхинолонов, основанные на применении доступных производных антраниловых кислот. Синтезирован широкий ряд 4-амино-2-тиенилхиназолинов. Разработаны удобные методы синтеза фторированных и нефторированных 5-арил-4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидинов, основанные на коммерчески доступном 5-бромпиримидине с использованием оригинальной методики последовательных реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода и кросс-сочетания по Сузуки. Показано, что данные соединения проявили умеренную активность в отношении микобактерий туберкулеза, но высокую активность в отношении кокковых инфекций, вызываемых гонококками Neisseria gonorrhoeae и стафилококками Staphylococcus aureus. Разработаны методы синтеза новых производных [1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразина, [1,2,4]триазоло[1,2-b][1,2,4,5]тетразина и имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина. Синтезирован ряд водорастворимых калиевых солей гидроксипроизводных азолотетразинов. Впервые соединения тетразинового ряда были вовлечены в реакции электрофильной циклизации под действием солей ртути(II), получены недоступные ранее 3-(азол-1-ил)-6-метилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины. Разработаны удобные методы синтеза подандов, имеющих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-(1H)-она, 3,4-дигидропиримидин-2-(1H)-тиона либо 4,7-дигидро-1,2,4-тетразоло[1,5-а]пиримидина. Усовершенствован one pot метод синтеза краунофанов, содержащих фрагмент 4,7-дигидро-азоло[1,5-а]пиримидина в цикле, путем сонохимической или микроволновой активации реакции халконо-поданда с аминоазолами (5-аминотетразолом, 3-аминотриазолом и 3-аминопиразолом). Получены замещенные дигидропиримидины и азолодигидропиримидины не имеющие полиэфирного фрагмента. Найдены соединения, обладающие высокой туберкулостатической активностью в опытах in vitro (МИК 0.75 – 3.1 мкг/мл). Выявлено соединение-лидер, обладающее терапевтическим эффектом (лечение животных) на уровне препарата сравнения изониазида, но значительно меньшей токсичностью. Таким образом, в результате исследований туберкулостатической активности выявлены перспективные группы соединений в разных рядах гетероциклов  соединения-кандидаты, которые будут модифицированы с целью повышения их биодоступности и снижения токсичности при сохранении высокой туберкулостатической активности. Выявлены соединения-лидеры, для которых целесообразно провести расширенные испытания специфической активности на животных с целью подбора действующих доз и схем применения. В результате могут быть найдены инновационные соединения, которые по уровню специфической активности и токсичности могут быть рекомендованы в качестве субстратов для разработки новых противотуберкулезных препаратов.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Создание лекарственных средств нового поколения, эффективных в отношении инфекций бактериальной этиологии, является одной из наиболее актуальных и социально-значимых задач и проблемой национального масштаба. Особенно актуальна во всем мире проблема лечения туберкулеза, который занимает второе место среди причин смертности от инфекционных заболеваний. Сложности лекарственной терапии туберкулеза состоят в возникновении множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у возбудителя туберкулеза. В этой связи имеется острая потребность в новых эффективных, нетоксичных противотуберкулезных средствах. Тенденции развития современного фармацевтического рынка, связанные с переходом к применению энантиомерных (оптически активных) лекарственных препаратов, требуют разработки новых синтетических подходов к оптически активным препаратам фторхинолонового ряда, а также поиска методов синтеза других соединений азинового ряда с фармакофорными группами, ответственными за селективное взаимодействие с биологическими мишенями. В рамках данного проекта запланированы фундаментальные исследования, направленные на решение ключевой проблемы приоритетного направления по борьбе с инфекционными заболеваниями – разработку методов синтеза новых фторхинолоновых антибиотиков и других производных азинового ряда в качестве перспективных антибактериальных, в том числе противотуберкулезных средств. В результате проведенных научных исследований в отчетный период получены следующие основные результаты: Разработаны эффективные методы получения аналогов левофлоксацина и пефлоксацина – новых (2Н-хромен-2-он-3-ил)-замещенных би- и трициклических фторхинолонов, включающие реакции альдольной конденсации цианометильных производных би- и трициклических фторхинолонов с ароматическими гидроксиальдегидами и внутримолекулярной циклизации при нагревании в кислой среде. Оптимизированы условия проведения реакции, позволяющие получать в индивидуальном виде как кумаринозамешенные фторхинолоны, так и продукты конкурентной реакции, протекающей с замещением атома фтора при С-6 и образованием полициклической структуры – 1,4-дигидро[1]бензоксипино[2,3-g]хинолины. Синтезированы серии новых 2Н-хромен-2-он-змещенных би- и трициклических фторхинолонов. Исследованы реакции тионирования (2H-хромен-2-он-3-ил)-замещенных фторхинолонов. Разработаны синтетические подходы к оригинальным производным 2-циклоалкилимино-замещенных бензотиазин-4-онов. Синтезированы близкие структурные аналоги соединения-лидера – 5-фтор-2-(4-этоксикарбонил-пиперазин-1-ил)бензо[e][1,3]тиазин-4-она. Получены новые карбонилпиперазино-замещенные 5-фторбензотиазиноны на основе 2,6-дифторбензоилизотиоцианата и 1-карбонилпиперазинов, а также найден удобный метод получения 2-бензилпиперазино-замещенных 5-фторбензотиазинонов. Реализован синтез новых фторсодержащих бензотиазинонов на основе фторированных бензоилизотиоцианатов и СН-активных пиридинов и азолов, а также N-метилпиррола и N-метилиндола в качестве С-нуклеофилов. Найдены оптимальные условия получения 5-фтор- и 6,7,8-трифторбензотиазин-4-онов, содержащих в положении 2 гетероциклические (пирролильный либо индолильный) остатки и другие оригинальные заместители. Исследована функционализация фторсодержащих 2-циклоалкилимино-замещенных бензотиазинонов по положению 4 за счет реакций тионирования и гидразинолиза, выявлены побочные процессы, найдены условия, позволяющие трансформировать оксо-группу в положении 4 в C=S или C=N-NH2 группировки. Соединение - лидер из ряда бензотиазинонов (СГС-1329), проявившее наиболее высокую активность (минимальная ингибирующая концентрация 0.7 мкг/мл в отношении лабораторных штаммов Micobacterium tuberculosis H37Rv, M. Avium и M. Terrae и клинического штамма микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью) было рекомендовано для дальнейших биологических испытаний. Для этого соединения изучена острая токсичность, максимально переносимая доза (МПД) составила 450 мг/кг. Исследовано терапевтическое действие СГС-1329 в сравнении с изониазидом на морских свинках, установлена специфическая противотуберкулезная активность при лечении экспериментального туберкулеза в дозе 10 мг/кг веса животного при низкой гепатотоксичности. Целесообразно проведение расширенного эксперимента по изучению терапевтического действия СГС-1329 на инфицированных животных с отработкой действующей дозы и схемы применения. Разработаны новые методы синтеза N-арил-4-(5-нитрофурана-2-ил)пиримидин-5-аминов, содержащие метильные, метокси- и нитро-гуппы в C(2), C(4), С(3), С(5) положениях арильного заместителя в пиримидиновом цикле, основанные на комбинации реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода и последующей реакции кросс-сочетания по Бухвальду-Хартвигу с различными замещенными анилинами. Проведена оптимизация условий реакции Бухвальда-Хартвига в присутствии различных каталитических систем на основе солей палладия. Результаты испытаний широкого спектра антибактериальной активности, а также низкий уровень цитотоксичности полученных соединений свидетельствуют о целесообразности поиска антикокковых агентов в ряду нитрофуранил-замещенных пиримидинов. В результате ранее проведенных исследований в ряду азолопиримидинов и и азолопиримидин-содержащих подандов на их основе были выделены соединения лидеры: СГС-1012 (МИК 0.75 мкг/мл, ЛД50 180 мг/кг) и СГС-1279, (МИК 0.75 мкг/мл, ЛД50 >4000 мг/кг). С целью снижения токсичности соединения-кандидата СГС-1012 разработан подход к синтезу новых тетразолопиримидин-содержащих подандов. Осуществлен синтез аналогов соединения-лидера СГС-1279 путем варьирования ароматического, сложноэфирного и азольного заместителей и получено 20 новых соединений. Однако среди синтезированных аналогов не найдено соединений, превосходящих по уровню активности СГС-1012 и СГС-1279. Разработан эффективный и экологически чистый способ получения соединения-лидера СГС-1279 в воде, в присутствии наноразмерного TiO2, который может стать основой для разработки технологии его получения. Разработан новый подход с синтезу неизвестных ранее фторсодержащих производных 1-арил-4(1Н)-пиридазинонов. Найдено соединение-лидер в данном ряду СГС-1365, обладающее МИК 1,5 мкг/мл и острой токсичностью 600 мг/кг (белые мыши). Соединение проявило специфическую противотуберкулезную активность при лечении экспериментального туберкулеза (морские свинки) в дозе 10 мг/кг и рекомендовано для расширенного эксперимента по изучению его терапевтического действия с отработкой дозы соединения. В результате проведенных исследований найдены оригинальные методы синтеза неизвестных ранее соединений в разных рядах гетероциклов, выбор которых обоснован литературными данными и исследованиями авторов проекта. Выполнен комплекс физико-химических исследований по доказательству структуры новых веществ. В результате изучения антибактериальной и туберкулостатической активности большого ряда соединений in vitro выявлены перспективные группы и соединения-лидеры, для которых рекомендованы расширенные испытания. Получены первичные результаты исследований на животных - морских свинках, которые подтвердили целесообразность дальнейших исследований по подбору эффективных действующих доз перспективных соединений. Для этих соединений-лидеров разработаны эффективные методы синтеза. В результате могут быть найдены инновационные соединения, которые по уровню специфической активности и токсичности могут быть рекомендованы в качестве субстратов для разработки новых противотуберкулезных препаратов и технологий их применения для лечения туберкулеза. Информация о результатах проекта обсуждается в интернет-издании – Фармацевтический вестник. – 09.2017. - № 29. https://www.pharmvestnik.ru/publs/lenta/v-rossii/probitj-obolochku-prnt-17-m9-900.html#.Wh-VbbZePuQ.