Аннотация результатов, полученных в 2015 году
С целью решение актуальной проблемы создания общего эффективного, отвечающего принципам зеленой химии метода синтеза N-сульфониламидинов, амидинов гетероарилкарбоновых кислот и гибридных молекул, содержащих фармакофорный фрагмент и амидиновую группу, осуществлено систематическое исследование реакций разного типа тиоамидов с арил-, гетероарил- и сульфонилазидами. Мы впервые показали, что первичные, вторичные и третичные тиоамиды уксусной и малоновой кислот реагируют с мезилазидом и арилсульфонилазидами в воде, этаноле и без растворителя с элиминированием молекул азота и серы с образованием N-сульфониламидинов. Обнаруженная нами реакция применима для получения разнообразных типов амидинов. Этой реакцией были получены метиленактивные, гетероароматические и высокомолекулярные амидины, в том числе содержащие фармакофорные фрагменты и соединения, обладающие биологической активностью. Научное значение создания общего метода синтеза различных классов амидинов важно для большого круга органиков-синтетиков, использующих подобные вещества в органическом синтезе, для биологов, заинтересованных в новых перспективных объектах для собственных исследований. Гетерофункционализированные полимеры могу быть интересны для исследователей, занимающихся созданием новых материалов. Мы показали, что в зависимости от строения как тиоамида, так и азида, а также от типа основания, его количества и температуры в реакции 2-цианотиоацетамидов с сульфонилазидами в присутствии оснований наблюдается образование либо 5-амино-4-циано-1,2,3-тиадиазолов (реакция диазопереноса), либо 5-сульфониламино-1,2,3-триазолов (реакция Димрота + перегруппировка Димрота) или продукта их перегруппировки в 5-циклоамино-1,2,3-тиадиазол-4-карбамидины. Для каждого процесса были проведены экспериментальные и теоретические исследования с привлечением квантово-химических расчетов высокого уровня, предложен механизм, проведена оптимизация условий проведения реакции и разработан эффективный метод получения соответствующих продуктов. Обнаруженные нами новые направления реакции циантиоацетамидов с азидами в нейтральных и основных средах расширяют наши знания о свойствах тиокарбамоильных соединений. Мы показали, что в отличие от общепринятой практики использования енаминов in situ в реакции карбонильных соединений с аминами, 5-азидо-4-нитро-1-метилимидазол и сульфонилазиды вступают в трехкомпонентную реакцию с циклическими кетонами и циклоалифатическими аминами в отсутствие катализаторов и водоотнимающих добавок с образованием N-имидазолиламидинов циклоалкилкарбоновых кислот. На основании тщательного анализа структур полученных соединений с помощью рентгеноструктурного анализа для всех ключевых структур, осуществлена ревизия данных, приведённых ранее японскими исследователями [Gao T. et al. Synlett 2011, 1281]. Нами были выделены и впервые охарактеризованы ключевые интермедиаты обнаруженной мультикомпонентной реакции, зафиксировано обратимое взаимодействие кетонов с аминами в метаноле в отсутствие катализаторов и водоотнимающих средств. С целью синтеза новых сульфонамидов, перспективных объектов медицинской химии в плане создания новых биологически активных соединений, мы исследовали направление реакции 2-аминобензимидазола с сульфонилхлоридами и разработали новый селективный метод получения 5-сульфониламинобензимидазолов. Синтезированные соединения проявили высокую активность при испытании на линиях раковых клеток поджелудочной железы в лаборатории профессора У. Книппшильда из университета-клиники г. Ульм (указан в нашей заявке на грант). В начале 2016 г. будет подана заявка на патент Российской Федерации по результатам этих исследований. Интересным результатом работы является применение комбинации реакций азидов с енаминами и тиоамидами для получения различных классов амидинов и синтеза библиотеки, включающей более 60 соединений этого класса для испытания их биологической активности. По результатам исследования этого года обнаружена новая химическая реакция метиленактивных тиоамидов, новая мультикомпонентная реакция, разработаны новые методы синтеза амидинов, 1,2,3-триазолов и 1,2,3-тиадиазолов, обнаружены вещества с высокой противораковой активностью.

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Развиваемый в настоящем проекте подход к синтезу тозиламидинов, моноциклических и сочлененных тиадиазолов, триазолов и тетразолов в термических и каталитических условиях отвечает современным тенденциям развития органической химии. В результате исследования реакции разного типа тиоамидов с высокоэлектрофильными азидами в нейтральных средах был разработан простой, общий, эффективный, отвечающего принципам «зеленой химии» новый метод синтеза амидинов алифатических, циклоалифатических и азолилкарбоновых кислот. Обнаруженная нами реакция применима для конверсии тиоамидной группы в амидиновую на различных классах химических соединений: производных цианотиоацетамида, малонтиоамидов, гетероциклических тиоамидах, на модифицированных полимерах и может быть использована для создания новых биологически активных соединений. Мы обнаружили, что реакции цианотиоцетамидов с азидами в основных средах протекают по-другому. В зависимости от условий реакция может проходить по трем направлениям: с образованием либо 5-циклоамино-1,2,3-тиадиазол-4-карбонитрилов, либо 5-сульфонамидо-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов, либо изомерных им соединений, 5-циклоамино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов. Мы также обнаружили, что 5-сульфонамидо-1,2,3-триазол-4-карботиоамиды в воде или в кислотах и даже в присутствии силикагеля претерпевают перегруппировку в 5-циклоамино-1,2,3-тиадиазол-4-N-сульфонил-1,2,3-тиадиазолы. Удивительно, что тиадиазолил-амидины в основных средах перегруппировываются обратно в 5-сульфонамидо-1,2,3-триазол-4-карботиоамиды в присутствии неорганических и органических оснований. Была совершенно непонятна последовательность образования каждого продукта, поскольку в процессе реакции они могут переходить друг в друга. Мониторинг реакции с помощью спектроскопии ПМР убедительно показал, что в начале реакции тиадиазолы образуются в большем количестве, чем триазолы, но постепенно превращаются в триазолы в процессе реакции. Эти данные способствовали выдвижению абсолютно нового механизма реакции, в котором первоначальным продуктом является тиадиазол. На основе проведенных исследований были выявлены факторы, которые влияют на направление реакций тиоамидов с азидами и сформулированы условия селективного протекания в сторону образования каждого из трех продуктов реакции. С помощью расчетов с использованием теории функционала плотности была выяснена причина реализации быстрой перегруппировки триазолов в тиадиазолы и предложен механизм инициированной кислотами перегруппировки триазолов, ключевой стадией которой является протонирование по кислороду сульфонильной группы. Было продемонстрировано не известное ранее превращение цианотиоцетамидов в изохинолино-тетразолы под действием 2-азидобензальдегидов, включающее внутримолекулярное циклоприсоединение циано и азидной группы с образованием тетразольного цикла. Эта реакция обеспечивает доступ к уникальным объектам, которые в превращениях, катализируемых родием, могут давать ранее недоступные изотиазолохинолины. Следующим этапом работы были исследования реакции гетероароматических азидов с эндоциклическими енаминами. Мы показали, что взаимодействие 6-азидо-1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона с эндоциклическими енаминами приводит к амидинам, содержащим фармакофорный фрагмент барбитуровой кислоты. Интересно, что эти соединения могут быть получены однореакторным методом, при трехкомпонентной циклизации из легкодоступных кетонов, аминов и азидов. Это превращает диметилпиримидинил-амидины в объекты, доступные для полномасштабного исследования их химических и биологических свойств. Нами обнаружен необычный факт сужения пиранового цикла до тетрагидрофуранового в относительно мягких условиях при проведении трехкомпонентной реакции азид / морфолин / 4-тетрагидропиранон в амидины тетрагидрофуранкарбоновой кислоты. Следует отметить, что в литературе такое превращение не описано. В исследованиях 2016 г нам удалось выделить и идентифицировать с помощью спектроскопии ЯМР и рентгеноструктурного анализа 5-морфолинодигидротриазолин. Это первый пример рентгеноструктурного анализа 5-амино-1,2,3-триазолинов. Мы обнаружили, что при растворении триазолина в метаноле или этаноле происходит выделение азота и деструкция циклопентанового цикла с образованием амидинов с алкеновой и эфирной группами. Такие трансформации триазолинов являются новыми, не описанными в литературе. При исследовании реакции 2-гетероариленаминов с гидроксамоилхлоридами (источники нитрилоксидов) мы обнаружили селективное образование 4-гетероарилизоксазолов. Синтезированы новые ансамбли имидазола и изоксазола, включая бис-изоксазолы, получено 19 новых, не описанных в литературе соединений. Нам также удалось выделить и охарактеризовать промежуточные продукты этой реакции, изоксазолины. С помощью спектроскопии ЯМР и квантово-химических расчетов была показана регио- и стереоселективность этой реакции. С помощью квантово-химических расчетов высокого уровня нам удалось локализовать переходные состояния и вычислить энергетические параметры как согласованных разрешенного и запрещенного процессов, так и ступенчатого механизма реакции. Также были локализованы пути циклизации Z- и E-изомеров 2-имидазолиленамина под действием нитрилоксидов и показано, что стереоселективное образование транс-изоксазолина определяется структурой исходного енамина. Интересно отметить, что расчетная энергия активации транс-енамина меньше, чем цис-енамина. Таким образом, комбинацией экспериментальных и теоретических исследований показан перициклический механизм циклизации енаминов с нитрилоксидами как циклоприсоединение с обратными электронными требованиями. В результате исследований 2016 г. впервые разработан оригинальный препаративный метод получения поливинилтиопирролидона - исходного соединения для исследования его реакций с азидами. Был также разработан метод получения хлорсульфированного полистирола, который может быть использован в дальнейших полимераналогичных превращениях с целью получения функциональных производных – ионообменных смол, содержащих сульфонилазидные группы. Полистирол, содержащий сульфонилазидные группы, будет использован в 2017 г. для исследования его взаимодействия с низкомолекулярными тиоамидами. Таким образом, в результате исследований 2016 г получены новые данные о реакционной способности енаминов и тиоамидов по отношению к азидам. Обнаружены новые реакции, и трансформации триазолинов. Разработанные новые и оригинальные методы синтеза амидинов, триазолов и тиадиазолов, обнаруженные новые перегруппировки составили предмет фундаментальной составляющей данного проекта. Разработанные синтетические методы были успешно применены для синтеза библиотеки разнообразных амидинов для испытания противораковой и противовирусной активности. Разработан новый подход к возможности осуществления полимераналогичных превращений макромолекул, содержащих тиоамидные группы с целью получения новых материалов на основе коммерческих крупнотоннажных полимеров.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Развиваемые в настоящем проекте исследования термического превращения триазолинов, изучение реакций тиоамидов и енаминов по отношению к разнообразным азидам, и перегруппировочные процессы в термических и каталитических условиях, отвечает современным, мировым тенденциям развития органической химии Нами при исследовании широкого круга тиоамидов с алифатическими, ароматическими и сульфонилазидами получены новые научные данные, новое знание, которые позволили ранжировать исследуемые соединения по химической активности и предсказывать направления еще не изученных реакций. Опровергнут догмат о неизменности направления реакций метиленактивных тиоамидов и сульфонилазидов. Мы показали, что реакции первичных тиоамидов могут коренным образом отличаться от третичных тиоамидов. Нам удалось раскрыть «бесконечность» чрезвычайно высокой реакционной способности сульфонилазидов по отношению к метиленактивным тиоамидам, производным малоновой кислоты и енаминам. Оказалось, что малые изменения в структуре заместителя сульфонильной группы удаленного от реакционного центра могут драматически изменить направление реакций. Определенным образом спланированные исследования позволили построить ряды реакционной способности исследованных реагентов, которые чрезвычайно полезны для практики. И как результат - разработаны три принципиально новых метода получения трех типов гетероциклических соединений из одного и тоже типа реагентов при незначительных, но конкретных изменениях условий реакций. Мы обнаружили, что добавление воды в органические растворители значительно ускоряет взаимодействие азидов с разного типа соединениями, цианотиоцетамидами, дикарбонильными соединениями и енаминами. Анализ этих данных привел к идее заменить токсичные органические растворители водой. Идея воплотилась в простой, общий, эффективный, атомно-экономичный, отвечающий принципам «зеленой химии» новый метод синтеза амидинов алифатических, циклоалифатических и азолилкарбоновых кислот. Разработанный нами метод применим для превращения тиоамидной группы в амидиновую на различных классах химических соединений. Квантово-химические расчеты большого класса (около 20000 соединений) разнообразных соединений, выполненные в нашей лаборатории, предсказывали перспективность исследования палочкообразных соединений для поиска новых биологически-активных соединений. Появившиеся в патентной и научной литературе данные об использовании такого типа структур в органической электронике для получения люминофоров и полимеров с высокой электропроводностью инициировали наши исследования, направленные на разработку методов получения палочкообразных соединений, содержащих имидазольный и другой азольный циклы, соединенные 1,2,3-триазольным линкером. На основе комбинации 2-азолиленаминов с рядом имидазолилазидов были получены такого рода соединения для исследования их биологических свойств. И опять, незначительные изменения в структуре 2-имидазоленамина приводят к изменению направления реакции в сторону образования другого типа продуктов, амидинов, содержащих имидазольный цикл. Квантово-механические расчеты высокого уровня объяснили изменение направления реакции увеличением положительного заряда на атоме водорода промежуточного триазолина. В исследованиях 2015-2016 гг. было обнаружено новое превращение тиоамидов в амидины. В продолжение работ по изучению термического превращения тиоамидов с сульфонилазидами в реакцию были вовлечены производные 2-циано-2-арилидентиоацетамида и тиоамиды гетероароматических кислот, содержащие изоксазольный, 1,2,3-триазольный и хинолиновый циклы. Таким образом, был показан общий характер реакции и получены новые амидины для испытания биологической активности. С целью получения амидинов нового типа мы исследовали замещение сульфониламидной группы в N-сульфонил-1,2,3-тиадиазол-4-карбамидинах с алифатическими аминами. Было обнаружено, что замещение сульфониламидной группы не происходит, а протекает трансформация в пирролидиновую соль 5-сульфонамидо-1,2,3-триазолов. Был получен ряд органических солей этого соединения. В отличие от натриевых солей, они стабильны при хранении и не разлагаются при растворении в органических растворителях. Таким образом была разработана препаративная форма для испытаний биологической активности малостабильных 5-сульфонамидо-1,2,3-триазолов. С целью расширения области распространения обнаруженных реакций мы разработали метод синтеза полимеров с сульфонилазидной группой. В результате исследования реакционной способности тиокарбонильных производных поливинилпирролидона, поливинилкапрона, капрона и нейлона по отношению к эпоксидам обнаружено эффективное отверждение эпоксидных смол, открывающее перспективы практического применения проводимым научным исследованиям. На грани 2016 и 2017 гг. были подробно изучены реакции гетероароматических азидов с эндоциклическими енаминами. В результате систематических исследований широких рядов азидов и енаминов были синтезированы 6 новых конденсированных триазолинов, редкого и малоизученного класса органических соединений, содержащих имидазольный и пиримидиновый циклы. При исследования термических свойств 1,2,3-триазолинового цикла обнаружены две новые трансформации, протекающие через промежуточные диазосоединения. Мы также показали, что взаимодействие азидопиримидинона с енаминами приводит к амидинам, содержащим фармакофорный фрагмент барбитуровой кислоты. Интересно отметить, что эти соединения могут быть получены однореакторным методом, при трехкомпонентной циклизации из легкодоступных кетонов, аминов и азидов. Это превращает диметилпиримидинил-амидины в объекты, доступные для полномасштабного исследования их химических и биологических свойств. В 2017 г. нами впервые обобщены данные реакций азидов с енаминами и показана высокая реакционная способность енаминов по отношению к азидам, богатая химия этой реакции, приводящая к различного типа гетероциклам и ценным органическим билдинг-блокам. Разнообразные направления этой реакции объяснены различными путями трансформации промежуточных триазолинов. Нами в результате проведенных квантово-химических расчетов выявлены причины реализации нескольких направлений. Обзор направлен и принят опубликованию редакцией европейского журнала органической химии. Признанием высокого уровня наших исследований явилось приглашение редактора издательства Elsevier Christopher Ramsden руководителю проекта Бакулеву В.А. написать главу в монографической серии Advances in Heterocyclic Chemistry на английском языке «Recent Developments in the Chemistry of 1,2,3-Thiadiazoles”. В главе обобщены последние достижения методов синтеза моноциклических, конденсированных и линейно-сочлененных 1,2,3-тиадиазолов с другими азолами, реакции трансформации и перегруппировки тиадиазолов и их использование в медицине и сельском хозяйстве. Глава написана и принята к публикации. Таким образом, в результате исследований 2017 г. получены новые данные о реакциях эндоциклических енаминов и цианотиоацетамидов по отношению к гетероциклическим азидам. Обнаружены новые реакции и трансформации N-гетероарилтриазолинов, разработаны новые и оригинальные методы синтеза амидинов, N-гетероарилтриазолинов, ансамблей триазолов и тиадиазолов, обнаружены новые перегруппировки и трансформации гетероциклов. Они составили предмет фундаментальной составляющей данного проекта. Разработанные синтетические методы были успешно применены для синтеза библиотеки разнообразных амидинов для испытания противораковой и противовирусной активности.