Аннотация результатов, полученных в 2017 году
С целью нахождения новых методов синтеза такого ценного класса билдинг-блоков в органической и фармацевтической химии, как малофункционализированные азагетероциклы, нами была начата работа в нескольких направлениях. Первое направление включает в себя изучение недавно обнаруженного нами домино-процесса между активными метиленовыми соединениями и прекурсорами нестабилизированных азометин-илидов. В ходе выполнения проекта нами было показано, что их взаимодействие имеет общий характер и в зависимости от количества активных атомов водорода останавливается на стадии образования основания Манниха либо протекает далее с образованием нового пирролидинового кольца. В первом случае N-алкилазометин-илид протонируется и действует как иминиевый катион в реакции Манниха, во втором случае он выступает как синтетический эквивалент формальдегида и как 1,3-диполь. Использование напряженных спиро[антрацен-оксазолидин]ов особенно эффективно в описанных реакциях, поскольку позволяет проводить реакцию в безводных условиях при высоких температурах (160–230 °C). Полученные нами выходы продуктов в таких условиях значительно выше. Ценность предложенного подхода была продемонстрирована нами в синтезе биологически активных оксоиндольных алкалоидов: в одну стадию из соответствующего замещенного индолин-2-она были получены хорсфилин и N-бензил защищенный коэрулисцин с выходами 57 и 73 % соответственно (J. Org. Chem. 2017, 82, 12827). Совсем недавно нами были найдены условия для использования в этой реакции алифатических кетонов. По этой причине мы рассчитываем на расширение синтетических возможностей метода и получение новых результатов в ходе дальнейшего выполнения проекта. Второе направление исследований составляет селективное деалкилирование четвертичных аммониевых солей. В этом году нами был предложен новый метод функционализации различных N-метилазагетероциклов путем замещения в них метильной группы на цианометильную (Tetrahedron Lett. 2018, 59, 1638). Подход основан на селективном деметилированни легкодоступных кватернатов исходных аминов в простых экспериментальных условиях – нагревание соли в диметилформамиде. Принимая во внимание широкие возможности 1,3-диполярного циклоприсоединения в получении различных N-метилазагетероциклов, обнаруженная реакция открывает путь к широкому ряду α-аминонитрилов и в перспективе может быть использована в направленном синтезе и модификации ценных органических соединений. Третьим направлением является использование энергии малых циклов в реакции со спиро[антрацен-оксазолидин]ами. В этом году обнаружено, что последние успешно реагируют со спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-онами по пути [3+2] аннелирования, давая природную спирооксоиндольную систему. Такая реакционная способность спиро[антрацен-оксазолидин]ов принципиально отличается от их свойства быть источниками нестабилизированных азометин-илидов – в этом отдельном направлении они выступают в роли синтетических эквивалентов иминов.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В направлении исследования взаимодействия CH-кислотных соединений с нестабилизированными азометин-илидами найдены условия использования алифатических и ароматических кетонов. В то время как, например, хроман-4-он, являясь конформационно-закреплённый кетоном с одной метиленовой группой, успешно реагировал со спиро[антрацен-оксазолидином], такие кетоны, как ацетофенон и циклогексанон, задействовать в этой реакции не удавалось. Решением проблемы стало применение в качестве исходного субстрата основания Манниха, полученного на основе исходного кетона (Mendeleev Commun. 2019, 29, 145). Этим методом была проведена реакция с метил(гетеро)арилкетонами, пинаколином и циклоалканонами, в результате которой получены пирролидины, представляющие интерес как билдинг-блоки в синтезе потенциальных лекарственных веществ. Особо стоит отметить, что применение спиро[антрацен-оксазолидинов] оказалось единственным способом провести реакцию: ни использование саркозина с параформом, ни N-(метоксимети)-N-(триметилсилилметил)бензиламина удовлетворительного результата не дало. В продолжение изучения реакций малых циклов с прекурсорами нестабилизированных азометин-илидов, были исследованы спироциклопропаны, полученные из индолинонов. Обнаружено, что N-метилспиро[антрацен-оксазолидин] взаимодействует с ними в присутствии йодида магния, образуя 1-замещенные коэрулисцины, в то время как N-бензилспиро[антрацен-оксазолидин] в тех же условиях приводит к образованию смеси соответствующих N-метил- and N-бензилпирролидинов (Tetrahedron Lett. 2018, 59, 3409). Последний факт пролил свет на механизм взаимодействия циклопропанов и спиро[антрацен-оксазолидинов] в целом. Мы пришли к выводу, что и в этом случае спиро[антрацен-оксазолидины] подвергаются циклораспаду с образованием нестабилизированных азометин-илидов. Любопытно, что эта домино-реакция объединяет все направления исследований, которые мы начали в предыдущем году, поскольку кроме раскрытия малого цикла и реакции Манниха по CH-кислотному центру, она включает в себя стадию деалкилирования промежуточной аммониевой соли. Предложен новый диастереоселективный синтез арилкукурбитинов, основанный на реакциях арилиденазалактонов с нестабилизированными азометин-илидами (Tetrahedron Lett. 2019, 60, 649). Найдено, что наиболее удобным методом получения промежуточных азометин-илидов являются реакция N-метил(бензил)глицина с параформом при 80 °C или N-(метоксимети)-N-(триметилсилилметил)бензиламина в присутствии трифторуксусной кислоты при 20 °C. Альтернативная реакция с применением спиро[антрацен-оксазолидина] при 210 °C неожиданно привела к образованию смеси диастереомеров. Вероятно, последнее происходит за счёт раскрытия пирролидинового кольца с последующей циклизацией двух разных конформеров. Судя по литературным данным это явление - уникальный пример обратимого раскрытия 2,5-незамещенного пирролидина. Вместе с тем такой процесс перспективен для каталитических внутримолекулярных рециклизаций. Ранее нами был описан синтез 3,3-дизамещённых пирролидинов путём реакции спиро[антрацен-оксазолидинов] с метиленактивными соединениями. Мы заинтересовались, что будет продуктом, если использовать более простые 5-арилоксазолидины. В результате было найдено, что последние реагируют с 1,3-дикарбонильными соединениями при нагревании в толуоле в присутствии каталитических количеств этилата магния, образуя 1,5-дикарбонильные соединения. В то же время, взаимодействие с индолин-2-онами ведёт к метилированию оксоиндольного скелета по третьему положению. Можно заключить, что, в зависимости от строения 5-арилоксазолидина и CH-кислотного соединения, реакция протекает по пути образования основания Манниха, нового пирролидинового кольца, связывания метиленовой группой 1,3-дикарбонильных соединений или метилирования.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Предложена новая методология синтеза 7,12-дигидро-5H-6,12-метанодибензо[c,f]азоцинов из ароматических альдегидов и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина при последовательном катализе трифторуксусной и хлорной кислотами. Разработанный подход был также применен для синтеза N-незамещенных и N-метил-4-арилтетрагидроизохинолинов. Впервые проведено исследование реакций алифатических альдегидов с нестабилизированными азометин-илидами. Обнаружено, что взаимодействие проходит одним из трех способов: с образованием оксазолидинов, пирролидинов или оснований Манниха, – в зависимости от структуры исходного соединения и условий реакции. Использование N-(метоксиметил)-N-[(триметилсилил)метил]бензиламина в ДМФА дает 5-алкилоксазолидины. Трехкомпонентная реакция алифатических альдегидов, имеющих только один атом водорода в α-положении, с N-метил(бензил)глицином и формальдегидом приводит к получению оснований Манниха. Аналогичная реакция альдегидов, содержащих два атомам водорода в α-положении и разветвленную алкильную цепь, протекает как домино-процесс, заканчивающийся образованием 3-алкил-3-формилпирролидинов. Был разработан новый подход к синтезу 3-замещенных N-метилпирролидинов из моноалкилмалонатов, циануксусных кислот или β-кетокарбоновых кислот, саркозина и формальдегида. Эти реакции представляют собой домино-последовательность, протекающую через две стадии декарбоксилирования и включающую образование N-метилазометин-илида и β-аминокислоты в качестве ключевых интермедиатов. К преимуществам метода можно отнести простоту его технической реализации, широкий круг исходных соединений, использование активирующей и уходящей карбоксильной группы, а также тот факт, что он в один синтетический шаг позволяет создать все три C–C и одну C–N связь конечного пирролидинового кольца. Было обнаружено, что саркозин в присутствии таких дикарбонильных соединений, как изатин, N-метилизатин и аценафтенхинон, может быть использован для введения метиламинометильного фрагмента в 4-арилиденизоксазолоны с получением 4-арил-2-пирролидонов. Наиболее вероятными интермедиатами этой домино-реакции являются азометин-илиды, что делает ее уникальными случаем их использования в качестве синтетических эквивалентов метиламинометильного аниона в протонной среде.