КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 17-73-20070

НазваниеНовые подходы в химии азометин-илидов: синтез природных и лекарственных веществ

РуководительМошкин Владимир Сергеевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Срок выполнения при поддержке РНФ07.2017 - 06.2020

КонкурсКонкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаНасыщенные азагетероциклы, нестабилизированные азометин-илиды, оксазолидины, пирролидины, морфолины, тетрагидроизохинолины, оксоиндольные алкалоиды, четвертичные аммониевые соли, кватернаты, α-аминонитрилы, алкалоиды, природные соединения, биологическая активность, лекарственные вещества, [3+2] циклоприсоединение, перегруппировки.

Код ГРНТИ31.21.00


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект направлен на разработку новых подходов к синтезу азотсодержащих гетероциклических соединений и родственных им ациклических аминов с использованием богатых синтетических возможностей нестабилизированных азометин-илидов, которые традиционно использовались в реакциях [3+2] циклоприсоединения для синтеза пирролидинов и, реже, оксазолидинов. Однако учитывая их доступность и высокую реакционную способность, у нас появилась идея расширить их применение для синтеза широкого круга гетероциклов, используя одно-трехстадийные последовательности реакций первичных аддуктов циклоприсоединения, предпочтительно – в ходе домино-процесса. В результате выбранной стратегии нами уже были успешно предложены новые методы получения 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-олов, 4-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, 4-арил-1,2,3,4-тетрагидро-γ-карболинов, а также катехоламиновых нейромедиаторов (адреналина и его аналогов), функционализированных 1,2-аминоспиртов, 3-(алкиламинометил)фталидов, дигидроизохинолонов и пиперидин-2-онов. Настоящий проект является развитием этой идеи в направлении использования энергии малых циклов, напряженных связей в целом и высоких активационных температур для раскрытия новых свойств азометин-илидов. В ходе выполнения проекта мы планируем создать новые лаконичные методы получения замещенных пирролидинов, оксазолидинов, пиперидинов, тетрагидроизохинолинов, морфолинов, а также мостиковых и бензаннелированных систем на их основе. В частности, в результате работы будут разработаны новые методы синтеза алкалоидов оксоиндольного ряда, антигипертензивных средств и потенциальных аналогов варениклина, применяющегося для лечения табакокурения. Таким образом, кроме цели развития органического синтеза и теоретической базы органической химии проект имеет явное практическое значение.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта нами будут значительно расширены возможности применения нового синтетического реагента для получения in situ нестабилизированных азометин-илидов, спироантрацен-оксазолидина, в получении широкого ряда природных соединений, а также насыщенных азотсодержащих гетероциклов с потенциальной биологической активностью. Достоинствами данного подхода являются простота исходных соединений, легкодоступные условия проведения реакций и исключение стадии восстановления полупродуктов из схемы синтеза, что делает его перспективным направлением в химии гидрированных гетероциклов. Предлагаемый подход основан на явлении циклораспада 10H-спиро[антрацен-9,5'-оксазолидин]-10-онов, обнаруженном нами в 2016 году (Org. Lett., 2016, 18, 1764; Tetrahedron Lett., 2016, 57, 3731). Очевидно, что предварительные сообщения не исчерпывают всего химического разнообразия этой простой, но многогранной гетероциклической системы и пока не позволяют судить в достаточной мере о ее синтетическом потенциале. Кроме этого, будет изучена селективность деалкилирования четвертичных аммониевых солей, легко получаемых из насыщенных азагетероциклов или ациклических третичных аминов, с целью разработки новых эффективных способов модификации последних. Поскольку значительная часть современных лекарственных соединений представляет собой азотсодержащие соединения, особый акцент работы поставлен на использование обнаруженного нами способа замены алкильной группы при атоме азота в синтезе практически ценных веществ с потенциальной биологической активностью, нахождение новых подходов к синтезу известных лекарственных соединений. Особое место в работе отведено использованию богатых синтетических возможностей полученных нами аминоацетонитрилов, которые обладают способностью образовывать иминиевый катион, являющийся интермедиатом в большом количестве синтетических методов (реакция Манниха, замещение Брюлантса, циклизация Пикте-Шпенглера). Также они могут участвовать в конденсации Кляйзена за счет значительной CH-кислотности, вступать в реакцию Риттера из-за наличия в их структуре циано-группы и даже служить источниками новых стабилизированных азометин-илидов. Конкретные ожидаемые результаты: 1) Будет осуществлен синтез ряда замещенных спироантрацен-оксазолидинов и изучена их способность выступать в качестве реагентов для хранения и регенерации азометин-илидных диполей. Разработка оптимальной методики проведения реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием спироантрацен-оксазолидинов позволит упростить саму процедуру и расширит ассортимент исходных субстратов для получения на их основе новых производных пирролидина. 2) Способность спироантрацен-оксазолидинов выступать в роли синтетического эквивалента имина формальдегида при взаимодействии с донорно-акцепторными циклопропанами позволит разработать новые методы получения пирролидинов, оксазолидинов и имидазолидинов из циклопропанов, оксиранов и азиридинов соответственно. 3) На основе домино-реакции метиленактивных соединений с нестабилизированными азометин-илидами будут разработаны новые подходы к синтезу пирролидинов и оснований Манниха, недоступных другими методами. 4) Будет разработан новый метод функционализации аминосоединений с помощью селективного деалкилирования их четвертичных аммониевых солей, который позволит существенно расширить синтетический потенциал получаемых азагетероциклов и родственных им ациклических аминов. Все ожидаемые результаты по синтезу гидрированных азагетероциклов соответствуют мировому уровню работ в данной области науки и будут опубликованы в серии статей в международных журналах (Tetrahedron, Tetrahedron Lett., Org. Biomol. Chem., Eur. J. Org. Chem., Org. Lett.). Они найдут и практическое применение при поиске новых веществ с полезными свойствами.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2017 году
С целью нахождения новых методов синтеза такого ценного класса билдинг-блоков в органической и фармацевтической химии, как малофункционализированные азагетероциклы, нами была начата работа в нескольких направлениях. Первое направление включает в себя изучение недавно обнаруженного нами домино-процесса между активными метиленовыми соединениями и прекурсорами нестабилизированных азометин-илидов. В ходе выполнения проекта нами было показано, что их взаимодействие имеет общий характер и в зависимости от количества активных атомов водорода останавливается на стадии образования основания Манниха либо протекает далее с образованием нового пирролидинового кольца. В первом случае N-алкилазометин-илид протонируется и действует как иминиевый катион в реакции Манниха, во втором случае он выступает как синтетический эквивалент формальдегида и как 1,3-диполь. Использование напряженных спиро[антрацен-оксазолидин]ов особенно эффективно в описанных реакциях, поскольку позволяет проводить реакцию в безводных условиях при высоких температурах (160–230 °C). Полученные нами выходы продуктов в таких условиях значительно выше. Ценность предложенного подхода была продемонстрирована нами в синтезе биологически активных оксоиндольных алкалоидов: в одну стадию из соответствующего замещенного индолин-2-она были получены хорсфилин и N-бензил защищенный коэрулисцин с выходами 57 и 73 % соответственно (J. Org. Chem. 2017, 82, 12827). Совсем недавно нами были найдены условия для использования в этой реакции алифатических кетонов. По этой причине мы рассчитываем на расширение синтетических возможностей метода и получение новых результатов в ходе дальнейшего выполнения проекта. Второе направление исследований составляет селективное деалкилирование четвертичных аммониевых солей. В этом году нами был предложен новый метод функционализации различных N-метилазагетероциклов путем замещения в них метильной группы на цианометильную (Tetrahedron Lett. 2018, 59, 1638). Подход основан на селективном деметилированни легкодоступных кватернатов исходных аминов в простых экспериментальных условиях – нагревание соли в диметилформамиде. Принимая во внимание широкие возможности 1,3-диполярного циклоприсоединения в получении различных N-метилазагетероциклов, обнаруженная реакция открывает путь к широкому ряду α-аминонитрилов и в перспективе может быть использована в направленном синтезе и модификации ценных органических соединений. Третьим направлением является использование энергии малых циклов в реакции со спиро[антрацен-оксазолидин]ами. В этом году обнаружено, что последние успешно реагируют со спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-онами по пути [3+2] аннелирования, давая природную спирооксоиндольную систему. Такая реакционная способность спиро[антрацен-оксазолидин]ов принципиально отличается от их свойства быть источниками нестабилизированных азометин-илидов – в этом отдельном направлении они выступают в роли синтетических эквивалентов иминов.

 

Публикации

1. Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Nonstabilized Azomethine Ylides in the Mannich Reaction: Synthesis of 3,3-Disubstituted Pyrrolidines, Including Oxindole Alkaloids Journal of Organic Chemistry, Volume 82, Issue 23, Pages 12827−12833 (год публикации - 2017).

2. Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Реакции нестабилизированных азометин-илидов с CH-кислотными соединениями. Новый синтез 3,3-дизамещенных пирролидинов Сборник трудов международной научной конференции «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: развитие химии за 100 лет», 16-18 мая, г. Пермь, - (год публикации - 2018).

3. Буев Е.М., Смородина А.А., Степанов М.А., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Novel synthesis of aminoacetonitriles via the selective demethylation of quaternary ammonium salts Tetrahedron Letters, Volume 59, Issue 17, Pages 1638-1641 (год публикации - 2018).

4. Горбунова Е.В., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Реакция нестабилизированных азометин-илидов с основаниями Манниха: синтез спиро-пирролидинов Тезисы докладов «XXVIII Российской молодежной научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.А. Кузнецова. Проблемы теоретической и экспериментальной химии», 25–27 апреля, г. Екатеринбург, Стр. 361 в сборнике тезисов докладов. (год публикации - 2018).


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В направлении исследования взаимодействия CH-кислотных соединений с нестабилизированными азометин-илидами найдены условия использования алифатических и ароматических кетонов. В то время как, например, хроман-4-он, являясь конформационно-закреплённый кетоном с одной метиленовой группой, успешно реагировал со спиро[антрацен-оксазолидином], такие кетоны, как ацетофенон и циклогексанон, задействовать в этой реакции не удавалось. Решением проблемы стало применение в качестве исходного субстрата основания Манниха, полученного на основе исходного кетона (Mendeleev Commun. 2019, 29, 145). Этим методом была проведена реакция с метил(гетеро)арилкетонами, пинаколином и циклоалканонами, в результате которой получены пирролидины, представляющие интерес как билдинг-блоки в синтезе потенциальных лекарственных веществ. Особо стоит отметить, что применение спиро[антрацен-оксазолидинов] оказалось единственным способом провести реакцию: ни использование саркозина с параформом, ни N-(метоксимети)-N-(триметилсилилметил)бензиламина удовлетворительного результата не дало. В продолжение изучения реакций малых циклов с прекурсорами нестабилизированных азометин-илидов, были исследованы спироциклопропаны, полученные из индолинонов. Обнаружено, что N-метилспиро[антрацен-оксазолидин] взаимодействует с ними в присутствии йодида магния, образуя 1-замещенные коэрулисцины, в то время как N-бензилспиро[антрацен-оксазолидин] в тех же условиях приводит к образованию смеси соответствующих N-метил- and N-бензилпирролидинов (Tetrahedron Lett. 2018, 59, 3409). Последний факт пролил свет на механизм взаимодействия циклопропанов и спиро[антрацен-оксазолидинов] в целом. Мы пришли к выводу, что и в этом случае спиро[антрацен-оксазолидины] подвергаются циклораспаду с образованием нестабилизированных азометин-илидов. Любопытно, что эта домино-реакция объединяет все направления исследований, которые мы начали в предыдущем году, поскольку кроме раскрытия малого цикла и реакции Манниха по CH-кислотному центру, она включает в себя стадию деалкилирования промежуточной аммониевой соли. Предложен новый диастереоселективный синтез арилкукурбитинов, основанный на реакциях арилиденазалактонов с нестабилизированными азометин-илидами (Tetrahedron Lett. 2019, 60, 649). Найдено, что наиболее удобным методом получения промежуточных азометин-илидов являются реакция N-метил(бензил)глицина с параформом при 80 °C или N-(метоксимети)-N-(триметилсилилметил)бензиламина в присутствии трифторуксусной кислоты при 20 °C. Альтернативная реакция с применением спиро[антрацен-оксазолидина] при 210 °C неожиданно привела к образованию смеси диастереомеров. Вероятно, последнее происходит за счёт раскрытия пирролидинового кольца с последующей циклизацией двух разных конформеров. Судя по литературным данным это явление - уникальный пример обратимого раскрытия 2,5-незамещенного пирролидина. Вместе с тем такой процесс перспективен для каталитических внутримолекулярных рециклизаций. Ранее нами был описан синтез 3,3-дизамещённых пирролидинов путём реакции спиро[антрацен-оксазолидинов] с метиленактивными соединениями. Мы заинтересовались, что будет продуктом, если использовать более простые 5-арилоксазолидины. В результате было найдено, что последние реагируют с 1,3-дикарбонильными соединениями при нагревании в толуоле в присутствии каталитических количеств этилата магния, образуя 1,5-дикарбонильные соединения. В то же время, взаимодействие с индолин-2-онами ведёт к метилированию оксоиндольного скелета по третьему положению. Можно заключить, что, в зависимости от строения 5-арилоксазолидина и CH-кислотного соединения, реакция протекает по пути образования основания Манниха, нового пирролидинового кольца, связывания метиленовой группой 1,3-дикарбонильных соединений или метилирования.

 

Публикации

1. Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Reactivity of spiroanthraceneoxazolidines with cyclopropanes: An approach to the oxindole alkaloid scaffold Tetrahedron Letters, Volume 59, Issue 37, Pages 3409–3412 (год публикации - 2018).

2. Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Реакции 10H-спиро[антрацен-9,5’-оксазолидин]-10-онов с циклопропанами: синтез замещенных пирролидинов Сборник тезисов V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии, 10–14 сентября 2018, г. Владикавказ, стр. 177 (год публикации - 2018).

3. Буев Е.М., Смородиина А.А., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Nonstabilized azomethine ylides in the synthesis of aryl cucurbitine derivatives Tetrahedron Letters, Volume 60, Issue 9, Pages 649-652 (год публикации - 2019).

4. Буев Е.М., Смородиина А.А., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Nonstabilized azomethine ylides in the synthesis of aryl cucurbitine derivatives The book of abstracts of the Fifth International Scientific Conference: «Advances in Synthesis and Complexing», 22–26 April 2019, Moscow, RUDN University, Volume 1, page 110. (год публикации - 2019).

5. Горбунова Е.В., Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Reaction of nonstabilized azomethine ylides with Mannich bases: an approach to 3-acylpyrrolidines Mendeleev Communications, Volume 29, Issue 2, Pages 145-146 (год публикации - 2019).

6. Горбунова Е.В., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Взаимодействие спиро[антрацен-оксазолидинов] с основаниями Манниха: синтез 3-замещенных пирролидинов Тезисы докладов 2-ой Конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2018), 15-17 ноября 2018, г. Екатеринбург, стр. 118 (СД-7) (год публикации - 2018).

7. Сосновских В.Я., Мошкин В.С., Буев Е.М. Новые аспекты химии оксазолидина и пирролидина Сборник тезисов V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии, 10–14 сентября 2018, г. Владикавказ, стр. 73 (год публикации - 2018).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Предложена новая методология синтеза 7,12-дигидро-5H-6,12-метанодибензо[c,f]азоцинов из ароматических альдегидов и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина при последовательном катализе трифторуксусной и хлорной кислотами. Разработанный подход был также применен для синтеза N-незамещенных и N-метил-4-арилтетрагидроизохинолинов. Впервые проведено исследование реакций алифатических альдегидов с нестабилизированными азометин-илидами. Обнаружено, что взаимодействие проходит одним из трех способов: с образованием оксазолидинов, пирролидинов или оснований Манниха, – в зависимости от структуры исходного соединения и условий реакции. Использование N-(метоксиметил)-N-[(триметилсилил)метил]бензиламина в ДМФА дает 5-алкилоксазолидины. Трехкомпонентная реакция алифатических альдегидов, имеющих только один атом водорода в α-положении, с N-метил(бензил)глицином и формальдегидом приводит к получению оснований Манниха. Аналогичная реакция альдегидов, содержащих два атомам водорода в α-положении и разветвленную алкильную цепь, протекает как домино-процесс, заканчивающийся образованием 3-алкил-3-формилпирролидинов. Был разработан новый подход к синтезу 3-замещенных N-метилпирролидинов из моноалкилмалонатов, циануксусных кислот или β-кетокарбоновых кислот, саркозина и формальдегида. Эти реакции представляют собой домино-последовательность, протекающую через две стадии декарбоксилирования и включающую образование N-метилазометин-илида и β-аминокислоты в качестве ключевых интермедиатов. К преимуществам метода можно отнести простоту его технической реализации, широкий круг исходных соединений, использование активирующей и уходящей карбоксильной группы, а также тот факт, что он в один синтетический шаг позволяет создать все три C–C и одну C–N связь конечного пирролидинового кольца. Было обнаружено, что саркозин в присутствии таких дикарбонильных соединений, как изатин, N-метилизатин и аценафтенхинон, может быть использован для введения метиламинометильного фрагмента в 4-арилиденизоксазолоны с получением 4-арил-2-пирролидонов. Наиболее вероятными интермедиатами этой домино-реакции являются азометин-илиды, что делает ее уникальными случаем их использования в качестве синтетических эквивалентов метиламинометильного аниона в протонной среде.

 

Публикации

1. Буев Е.М., Смородина А.А., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Double decarboxylative route to 3-substituted pyrrolidines: Reaction of monoalkyl malonates and related carboxylic acids with sarcosine and formaldehyde Tetrahedron Letters, Volume 61, Issue 14, 151727 (год публикации - 2020).

2. Буев Е.М., Степанов М.А., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Synthesis of 6,12-Methanodibenzo[c,f ]azocines and 4‑Aryltetrahydroisoquinolines from Aromatic Aldehydes Organic Letters, Volume 22, Issue 2, Pages 631–635 (год публикации - 2020).

3. Горбунова Е.В., Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я Three Ways Aliphatic Aldehydes React with Nonstabilized Azomethine Ylides Synlett, Volume 31, Issue 4, Pages 343–348 (год публикации - 2020).

4. Горбунова Е.В., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Реакции нестабилизированных азометин-илидов с карбонильными соединениями: синтез замещенных пирролидинов и оксазолидинов Сборник тезисов докладов Пятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (МОБИ-ХимФарма2019), 15-18 сентября 2019 года, г. Судак, стр. 141 (год публикации - 2019).

5. Мошкин В.С., Мартынов К.В., Сосновских В.Я. Reinvestigation of the reaction between aromatic aldehydes, 3-phenyl-5-isoxazolone and sarcosine: Stabilized azomethine ylides as a synthetic equivalent of the methylaminomethyl anion Tetrahedron Letters, Volume 61, Issue 16, 151770 (год публикации - 2020).

6. Смородина А.А., Буев Е.М., Мошкин В.С., Сосновских В.Я. Reactions of 5-aryloxazolidines with CH-acidic compounds Tetrahedron Letters, Volume 60, Issue 24, Pages 1620-1623 (год публикации - 2019).