КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 18-13-00098

НазваниеРазработка методов синтеза новых классов гибридных молекул на основе С60-фуллерена, квадрицикланов и 5Z,9Z-диеновых кислот - новая идеология в получении перспективных противоопухолевых препаратов

РуководительДжемилев Усеин Меметович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук, Республика Башкортостан

Период выполнения при поддержке РНФ

2018 г. - 2020 г.

Конкурс№28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словафуллерен, квадрициклан, 5Z,9Z-диеновые кислоты, нуклеофильное присоединение, [2+3]-циклоприсоединение, метанофуллерен, пирролидинофуллерен, цитотоксичность, противоопухолевая активность

Код ГРНТИ31.21.00

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Предлагаемый проект направлен на развитие нового направления в разработке высокоэффективных противоопухолевых препаратов на основе функционально замещённых С60-фуллеренов, квадрицикланов и 5Z,9Z-диеновых кислот, а также разработке эффективных методов их ковалентного связывания и моделирования биологических свойств последних. Онкологические заболевания - одна из ведущих причин в структуре смертности трудоспособного населения во всем мире. В докладе Международного агентства по изучению рака (МАИР) при Всемирной организации здравоохранения («Всемирный доклад о борьбе с раком 2014 года»), который стал результатом сотрудничества более 250 ведущих ученых более чем из 40 стран, отмечено, что уровень заболеваемости раком во всем мире растет в геометрической прогрессии. По оценкам, в 2012 году заболеваемость раком возросла до 14 миллионов новых случаев в год. Ожидается, что в течение ближайших двух десятилетий этот показатель возрастет до 33 миллионов в год (ВОЗ). По прогнозам, число ежегодных случаев смерти от онкологических заболеваний за этот же период времени возрастет с 8,2 миллиона до 13 миллионов. К настоящему времени для лечения онкологических заболеваний используется огромное количество химиотерапевтических лекарственных средств, но большинство известных и широко применяемых в медицинской практике противоопухолевых препаратов чрезвычайно токсичны. При этом действующие вещества современных противоопухолевых препаратов не обладают достаточной избирательностью и поэтому приходится вводить их большими дозами (высокодозная химиотерапия), несмотря на то, что разница между их максимальной терапевтической и минимальной токсической дозами меньше, чем у большинства других лекарственных препаратов. В результате, при противоопухолевой лекарственной терапии нередко возникают побочные явления и осложнения. В связи с вышеизложенным разработка новых, малотоксичных и эффективных таргетных противоопухолевых препаратов является очень актуальным направлением современной фармацевтической химии. Учитывая перечисленные выше сведения в рамках данного проекта будут осуществлены следующие ориентированные фундаментальные исследования, сконцентрированные на двух ключевых направлениях: 1. Первое направление опирается на выдвинутую нами оригинальную идею создания новых потенциальных противоопухолевых препаратов путем ковалентного связывания фуллерена и квадрициклана. Перспективность этого подхода обусловлена способностью фуллеренов к расщеплению ДНК при облучении ультрафиолетовыми лучами, а также расщеплению молекулы квадрициклана с разрывом углерод-углеродной связи в присутствии каталитических количеств ионов Pd или Pt с выделением более 300 ккал/моль энергии. На основании вышеизложенного мы предполагаем, что в результате интенсивного метаболизма раковые клетки будут более активно, чем здоровые, накапливать новые гибридные молекулы. При дальнейшем УФ-облучении и одновременном введении ионов Pd или Pt, например, в виде водорастворимых комплексов, гибридные молекулы будут расщепляться, оказывая, тем самым химиотерапевтическое и термическое воздействие на опухолевые клетки, что, как мы надеемся, приведет к гибели последних. 2. Второе направление основано на обнаруженном недавно свойстве 5Z,9Z-диеновых кислот, выделенных ранее в микроколичествах из морских губок, селективно ингибировать один из ключевых ферментов клеточного цикла - топоизомеразу, что позволяет рассматривать данный класс соединений в качестве перспективных малотоксичных противоопухолевых и антибактериальных препаратов. Тем более, что в лаборатории каталитического синтеза под руководством член-корреспондента РАН Джемилева У.М. разработана оригинальная реакция каталитического гомоцикломагнирования алифатических и O-, N-содержащих терминальных алленов с помощью доступных реактивов Гриньяра под действием комплексных катализаторов на основе Ti, позволяющая в одну препаративную стадию получать симметричные и несимметричные карбоновые кислоты и их производные заданной структуры, содержащие в своей структуре 1Z,5Z-диеновую группировку, являющиеся предшественниками ацетогенинов и индолизидинов. В результате мы ожидаем, что успешное выполнение данного проекта позволит в будущем организовать производство принципиально новых инновационных противоопухолевых препаратов в нашей стране и занять достойное место на рынке фарминдустрии, а также перевести большинство онкологических заболеваний из ранга неизлечимых в разряд курабельных.

Ожидаемые результаты
В результате проделанной работы будут: • разработаны эффективные методы химического связывания квадрицикланов и 5Z,9Z-диеновых кислот с молекулой фуллерена С60 с использованием классических реакций в химии фуллеренов: [2+3]-циклоприсоединения азометинилидов к углеродным кластерам (реакция Прато) и [2+1]-циклоприсоединения а-галогенкарбанионов к С60 (реакция Бингеля-Хирша), позволяющие получать функциональнозамещенные пирролидино- и метанофуллерены в препаративных количествах; • разработаны методы введения в структуры синтезированных гибридных молекул ИК-маркеров с целью контроля процесса их накопления в опухоли, а также динамического контроля вывода продуктов распада новых лекарственных препаратов из живого организма; • разработаны методы получения водорастворимых форм синтезированных гибридных соединений с целью изучения биологической активности последних; • изучена селективная цитотоксичность, влияние на клеточный цикл и способность индуцировать апоптоз с привлечением современных методов проточной цитофлуориметрии на опухолевых клеточных линиях A549, HeLa, HL60, HEK293, Jurkat, U937 и K562. Также будут выявлены клеточные мишени, на которые воздействуют синтезированные соединения, с привлечением вестерн-блоттинга, что позволит определить наиболее перспективные объекты для проведения более масштабных испытаний противоопухолевой активности с целью выбора и дальнейшего продвижения наиболее перспективных образцов. Доступность исходных мономеров и реагентов, а также простота реализации выдвигаемой нами идеи в рамках данного проекта позволяет предположить, что разрабатываемые нами методы и оригинальные подходы получат широкое распространение как общие универсальные способы синтеза практически важных биологически активных производных фуллеренов, перспективных для практического применения в медицине. Будет осуществлена наработка опытных партий перспективных образцов для проведения широкомасштабных фармакологических испытаний в ведущих профильных российских и зарубежных научных центрах в качестве действующих веществ противоопухолевых препаратов нового поколения, представляющих интерес для последующего их внедрения в медицинскую практику. Запланированные нами исследования оригинального подхода к синтезу функциональнозамещенных фуллеренов, содержащих молекулы квадрицикланов и 5Z,9Z-диеновых кислот, отличаются высокой новизной и будут проведены с учетом современных достижений в данной области, в том числе полученных авторами проекта. Достигнутые результаты внесут весомый вклад в бурно развивающуюся в настоящее время органическую и медицинскую химию фуллеренов, а также будут широко востребованы мировой научной общественностью. Все полученные результаты будут опубликованы в высокорейтинговых научных журналах ведущих зарубежных издательств и защищены международными и отечественными патентами.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---