Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Известно, в том числе и из наших работ, что енамины реагируют с сульфонилазидами с образованием NH-1,2,3-триазолов. В то же время в некоторых случаях наряду с этими веществами исследователи выделяли из реакционных смесей сульфонилацетамидины - соединения, сопутствующие альтернативному процессу, который теоретически должен приводить к диазосоединениям. Однако получить диазосоединения в качестве индивидуальных веществ не удавалось. Лишь в единственном случае был зафиксирован диазометан в виде продукта присоединения к бензойной кислоте. И только при использовании в качестве исходных соединений енаминонов ароматического ряда турецким исследователям удалось получить считанное число диазосоединений. В начале нашей работы по настоящему проекту в реакциях сульфонилазидов с енаминонами 1,2,3-триазольного ряда мы, как и ожидалось, получали соответствующие NH-триазолы. Однако когда метил в положении 1 1,2,3-триазольного цикла был заменён на фенил, из реакционной смеси наряду с NH-триазолом был выделен неизвестный продукт. Высокоэффективная хроматография с детектированием с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения дала нам брутто-формулу, соответствующую веществу с отщеплением части наводимого 1,2,3-триазольного цикла. Предварительные результаты рентгеноструктурного анализа также свидетельствовали об «исчезновении» C=C-N-фрагмента этого кольца. И лишь ИК-спектр вещества расставил всё на свои места: неизвестное соединение оказалось представителем ранее не описанных производных C-азолоилдиазометана. В дальнейшем бывшие «неуловимые» диазосоединения мы стали получать в качестве рутинных продуктов в реакции, изучили влияние на их выход природы заместителей в исходных енаминонах и сульфонилазидах, а также основного катализа. Следует отметить, что в случае других гетероциклов, 1,2,3-тиадиазола и изоксазола, зафиксировать образование соответствующих диазосоединений не удалось. Однако в результате реализации альтернативного направления реакции возникла проблема разделения компонентов реакционной смеси, число которых возросло до четырёх, а в некоторых случаях и больше. При этом лишь NH-1,2,3-триазолы удавалось выделять эффективно, используя их высокую кислотность. Свойства же других компонентов были весьма разнообразны в зависимости от заместителей, что не позволяло найти универсальный способ их разделения. Была надежда, что использование в реакции п-нитрофенилсульфонилазида приведёт к образованию малорастворимых побочных продуктов, однако она не оправдалась в полной мере. Было решено заменить диметиламиногруппу в енаминонах на N-метилпиперазиновую, что, как предполагалось, придаст побочным продуктам растворимость в кислых средах и позволит отделить их от целевых соединений. Идея была реализована и оказалась успешной. Однако такой подход добавляет дополнительную стадию переаминирования, которая к тому же оказалась проблематичной в случае енаминонов, содержащих в положении 1 1,2,3-триазольного цикла сильные электроноакцепторные заместители, такие как нитрофенилы: при нагревании с N-метилпиперазином они частично или полностью разлагались. В развитие идеи мы задумали ввести кислоторастворимую метку в другой компонент реакции, в сульфонилазид. Было синтезировано несколько сульфонилазидов, содержащих третичную аминогруппу. При проведении их реакции с енаминонами по достижении полной конверсии последних побочные продукты легко отмывались разбавленным раствором уксусной кислоты; разделение целевых продуктов не составляло большого труда. Таким образом была разработана новая методика проведения реакций енаминонов с «кислоторастворимыми» сульфонилазидами, которая произвела в этой области переворот, сравнимый с революцией, вызванной использованием водорастворимых карбодиимидов в пептидном синтезе.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Известно, что метиленактивные тиоацетамиды и амидины взаимодействуют с сульфонилазидами по механизму Регитца с образованием диазосоединений, которые уже в условиях реакции циклизуются в более стабильные гетероциклические соединения ‒ производные тиадиазола и триазола. Такое направление этих реакций считалось единственно возможным. Используя современный метод исследования – масс-спектрометрию высокого разрешения ‒ мы зафиксировали сначала в качестве побочного соединения, а затем, при оптимизации условий, и основного продукт, образованный при взаимодействии цианогруппы и активной метиленовой группы цианоацетамидов и тиоамидов. Такие исследования расширили наши фундаментальные знания о свойствах цианотиоацетамидов и 2-цианоацетамидов и позволили синтезировать соединения, недоступные ранее другими методами. В результате систематического исследования этих реакций были выявлены факторы, определяющие направления реакции в ту или другую сторону, и были разработаны препаративные методы получения новых производных тиазола и триазола. Нами было показано, что реакции 2-цианоацетамидинов с сульфонилазидами протекают по двум направлениям с образованием смеси 1-замещенных 5-амино-1,2,3-триазолов и новых производных 4-метилен-1Н-1,2,3-триазол-5(4Н)имина. В отсутствие основания в качестве единственных продуктов образуются 5-амино-1,2,3-триазолы. Присутствие 1.2 экв. этоксида натрия переключает ход реакции с участием цианогруппы, приводя (после 1,5-Н сдвига) к образованию неароматических триазолов, имеющих в молекуле экзоциклические двойные связи в качестве индивидуальных соединений. В развитие настоящего исследования нами разработан новый атомно-экономичный, соответствующий принципам зеленой химии метод получения 1,2,3-тиадиазол-4-карбамидинов и 5-амино-1,2,3-триазол-4карботиоамидов на основе реакции 2-цианотиоацетамидов с ароматическими, гетероароматическими и сульфонилазидами в воде. Разработанная нами новая методология органического синтеза была применена нами для синтеза новых биологически активных веществ. Совместно с профессором Деханом синтезированные нами органические вещества были испытаны на противовирусную активность в Католическом университете г. Левен. В результате испытаний были выявлены вещества с высокой противовирусной активностью. В настоящее время проводятся исследования с целью получения новых соединений это ряда с более высоким биологическим эффектом. Таким образом, в результате систематических исследований реакционной способности малых билдинг-блоков (2-цианотиоацетамидов и 2-цианоацетамидинов) были получены новые знания о химических реакциях, разработаны новые методы синтеза и получены вещества с высокой противовирусной активностью.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В исследованиях 2019 г было показано, что гетероциклические тиоамиды способны реагировать с сульфонилазидами с образованием гетероциклов, содержащих N-сульфонилимидамидную функцию. В 2020 г было увеличено число малых билдинг-блоков, гетероциклических тиоамидов, и числа используемых азидов для исследования реакций тиоамидов с азидами. Это позволило продемонстрировать общий характер реакции. Практически любые тиоамиды, ациклические, ароматические и гетероциклические, могут быть вовлечены в реакцию с сульфонилазидами при высоких температурах с образованием сульфониламидинов. Следует отметить, что реакция ограничена использованием алкил- и арилсульфонилазидов. Другие диполярофилы пропаргил-алленильного типа (нитрилоксиды и нитрилимины) в эту реакцию не вступают. На основании систематического исследования взаимодействия 2-цианоацетамидинов с ароматическими, гетероциклическими и сульфонилазидами были обнаружены три направления реакции, и выявлены факторы, определяющие направление каждой из реакций. Показано, что в отсутствие оснований в реакции 2-цианоацетамидинов с азидами образуются 5-амино-4-циано-1,2,3-триазолы. В присутствии сильных оснований реакции включают общую стадию образования 1-замещенных 1,2,3-триазолов. Последующие перегруппировки типа Димрота или Корнфорта в зависимости от структуры амидина приводят к разным продуктам. В реакции N,N-дизамещенных амидинов с сульфонилазидами реализуется перегруппировка Димрота и образуются 1,2,3-триазолы с двумя экзоциклическими двойными связями. Был разработан и опубликован эффективный, атомно-экономный метод получения этих соединений [Еur. J. Org. Chem. 2020, 3688–3698]. Третье направление – это реакции N-монозамещенных амидинов, включающие перегруппировку Корнфорта с образованием 5-амино-1,2,3-триазол-4-карбимидамидов(амидинов). Эта реакция имеет общий характер. В реакцию вступают сульфонил-, гетероарил- и арилазиды. Получено около 50 соединений этого ряда. По результатам этой части исследования будет написана статья в журнал 1 квартиля. В результате исследований 2018 и 2019 гг нами был сделан вывод о инициировании перегруппировок сильными электроноакцептоными заместителями в положении 1 цикла. И это мнение доминировало на протяжении нескольких десятилетий [Chemistry of 1,2,3-triazoles, ed. W. Dehaen and V. Bakulev: Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2015, p. 384; V. A. Bakulev and W. Dehaen, The Chemistry of 1,2,3-Thiadiazoles, John Wiley & Sons Inc., Hoboken, Heidelberg, New York, Dordrecht, London, 2004, p. 239]. Однако наши исследования 2020 г показали, что 1-незамещенные триазол-4-карботиоамиды при нагревании в присутствии кислот претерпевают перегруппировку типа Корнфорта в изомерные 1,2,3-тиадиазолы. Полученные 5-амино-1,2,3-тиадиазолы при нагревании или даже при комнатной температуре перегруппировываются в 1,2,3-триазол-5-тионы. Поскольку описанные перегруппировки протекают в различных растворителях, мы делаем вывод, что кислотность среды является решающим фактором, определяющим направление реакции. Разработанная нами новая методология органического синтеза была применена для синтеза новых биологически активных веществ. Совместно с профессором Д. Далеманом (Медицинский институт Католического университета г. Левен, Бельгия) синтезированные нами органические вещества были испытаны на возможность ингибирования Экспортина. Экспортин (ХPO1) – это белок, имеющий функцию поддерживания структуры ДНК. Среди его ингибиторов найдены вещества с противовирусной и противораковой активностью. Нами были выявлены три вещества, обладающие высокой ингибирующей активностью Экпортина при микро- и наномольной концентрациях. По результатам испытаний готовится статья для опубликования в European Journal of Medicinal Chemistry. Таким образом, в результате детальных исследований реакционной способности малых билдинг-блоков (гетероциклических тиоамидов и 2-цианоацетамидинов) были получены новые знания о химических реакциях, разработаны новые методы синтеза и получены вещества с высокой биологической активностью.