КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-13-00365

НазваниеДомино- и другие трансформации в ряду (гет)аренов (в том числе бор-модифицированных), инициированные активированными ненасыщенными соединениями, как эффективный инструмент однореакторного получения перспективных флуорофоров, (био)хемосенсоров и лигандов

РуководительЗырянов Григорий Васильевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2018 г. - 2020 г. 

Конкурс№28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаДомино-реакции, реакции Дильса-Альдера, напряженные алкины, (гет)арины, карборан-арины, енамины, моноазины, триазины, трансформации, флуорофоры, (био)хемосенсоры, лиганды, реагенты для нейтрон-захватной терапии

Код ГРНТИ31.21.00


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект направлен на решение актуальной проблемы органической химии – создание эффективного инструмента направленного формально одностадийного построения полиядерных (гетеро)аренов с использованием (в качестве исходных соединений) азагетероциклов (1,2,4,5-тетразинов, 1,2,4- и 1,3,5-триазинов, 1,2- и 1,4-диазинов, азири(ди)нов и т.д.), в том числе бор-модифицированных, посредством домино процессов и/или связанных с ними родственных превращений (в частности, реакций Дильса-Альдера, реакций SNipso-замещения, SNH-процессов и др.) инициированных действием активированных непредельных соединений. В качестве активированных непредельных соединений будут использованы енамины (активированы наличием электрондонорных заместителей), а также соединения, активированные стерическими напряжениями структуры, (например, арины, гетарины (включая карборан-арины), стерически напряженные (strained) алкины (циклоалкины) и др.). Целью проекта является теоретическое (с привлечением расчетных методов) и экспериментальное обоснование наиболее вероятных путей трансформаций азагетероциклов в означенных условиях, создание предпосылок для достоверного прогнозирования образования наиболее ожидаемых продуктов трансформации, а также исследование прикладных свойств полученных продуктов (сенсорика, молекулярная электроника, биологически-активные препараты (включая противоопухолевые)). Актуальность исследования связана с тем, что несмотря на огромное количество описанных в литературе превращений азагетероциклов в реакциях подобного типа, в литературе практически отсутствует систематический анализ (в том числе с привлечением расчетных методов) подобных реакций, включая биоортогональные процессы. Прежде всего это позволило бы создать совершенные инструменты для достоверного теоретического прогноза пути протекания реакции. Полученные результаты будут полезны и для практического применения, так как позволят создать некий набор приемов и реагентов/субстратов для химика органика (synthietic toolbox) для формально одностадийного получения разнообразных (гетеро/элемент)органических систем разнообразного применения с уникальными свойствами. Следует отметить, что в литературе практически не описаны примеры трансформаций аза-гетероциклов под действием таких интересных и перспективных реагентов как карборан-арины. Научная новизна проекта заключается прежде всего в выборе объектов исследования. Так наряду с “традиционными” представителями активированных непредельных соединений (енаминов, аринов и гетаринов) особое внимание предполагается уделить использованию в качестве гетаринов производных орто-карборана – карборан-аринов. Главное отличие этих реагентов – это высокая реакционная способность даже при низких температурах, в том числе процессах, сопровождающихся образование новой С-H связи. Соответственно, в результате можно ожидать образование новых перспективных гетероциклов, недоступных традиционными методами, а также протекания нетипичных процессов, что и будет исследовано в ходе проекта. В отличие от аринов и гетаринов, прямое аннелирование о-карборинов к другим (аза)гетероциклам в литературе систематически не изучено и описано лишь разрозненными единичными примерами.Таким образом, систематическое изучение таких реакций в рядах изомерных азагетероциклов позволит разработать эффективные синтетические протоколы по получению новых производных карборанов, перспективных за счет своих уникальных фотофизических свойств, интригующих координационно-химических свойств, а также возможного применения для адресной лучевой терапии онкозаболеваний, а тaкже для молекулярной электроники и фотовольтаики. Кроме того, в реакциях с другими субстратами ((гет)аринами, стерически напряженными алкинами, енаминами) систематически предполагается изучить влияние природы заместителей как в субстрате, так и в реагенте на структуру образующегося продукта, что позволит, в том числе с привлечением квантово-химических методов на заключительнеой этапе исследований, создать некий алгоритм по оценке реакционной способности реагента и субстрата и предсказанию структуры образующегося продукта (если можно так сказать своего рода synthetic toolbox химика-органика). Еще одним фактором новизны настоящего проекта является то, что в реакциях азагетероциклов с (гет)аринами , енаминами и др. наряду с влиянием традиционных растворителей на структуру образующих продуктов предполагается исследовать влияние других сред на структуру образующихся продуктов. Известно, что в реакциях некоторых азагетероциклов с аринами происходит образование продуктов, включающих в свой состав фрагменты растворителей. Практически не исследованы такого рода реакции в среде ионных жидкостей, а реакции в отсутствие растворителя описаны лишь единичными примерами. Более того взаимодействие азагетероциклов с аринами в среде суперкритических флюидов, например scСО2, также может приводить к образованию нетипичных продуктов, например продуктов включения фрагмента CO2 гетероцикл.

Ожидаемые результаты
В данном проекте ожидается получение результатов, которые имеют большое значение для развития как фундаментальной науки (органической химии), так и прикладных отраслей науки связанных с разработкой новых синтетических методологий, направленных на получение новых гетероциклических систем, или более эффективное производство известных систем с перспективными свойствами, а также направленных на развитие современных методов функционализации и декорирования(конструирования) (поли)гетероциклов с использованием формально одностадийных однореакторных синтетических подходов с помощью домино процессов и родственных превращений. 1. Будут изучены синтетические возможности использования реакций домино и родственных процессов, инициированных действием енаминов, (гет)аринов, включая карборан-арины, а также стерически напряженных (strained) алкинов и их синтетических эквивалентов в ряду азагетероциклов. 2. Будет систематически (теоретически и экспериментально) изучено влияние заместителей в составе азинов на направление реакции (а именно, протекание реакции по пути образованию образования продуктов нуклеофильного замещения, реакций циклоприсоединения, раскрытия цикла с последующей рециклизацией с увеличением или сужением цикла). 3. Будет изучено влияние заместителей в составе (гет)ариновых реагентов на протекание взаимодействия (в частности, на предпочтительно образующиеся продукты). Для этого будет изучено влияние аннелирования (гетеро)ароматического цикла, влияние природы заместителей и т.д. на направление реакции. 4. Будет изучено влияние местоположения и природы заместителей в молекулах азагетероциклов (например, аминогруппы, алкоксигруппы, аклильных заместителей, алкинов, алкенов и др.) на направление сопутствующих трансформаций при взаимодействии с (гет)аринами, енаминами, стерически затрудненными алкинами и т.д. 5. В результате проекта будет сформирована стратегия одностадийного получения некоторых соединений с потенциальной биологической активностью, например, замещенных изохинолинов и пиридо[1,2-a]индолов и др. систем в зависимости от природы и местоположения заместителей в цикле исходного азагетероцикла. 6. Будут произведены теоретические расчеты для создания теоретических моделей химических реакций, а также обоснования образования наиболее вероятных продуктов. 7. Будут разработаны квантово-химические алгоритмы для исследования структуры и энергий реагентов, продуктов и переходных состояний в газовой фазе. 8. Будут получены новые представители азагетероциклических рядов, содержащие полиядерный и/или карборановый каракас с перспективой их практического применения в аналитической химии (хемосенсоры), химии материалов (новые материалы для компонентов молекулярной электроники), а также медицинской/радиохимии (реагенты для фотодинамической/лучевой терапии опухолей). 9. По результатам проекта будут опубликованы 10 статей в высокорейтинговых журналах, созданы 3 объекта интеллектуальной собственности (2 патента РФ и 1 международный патент). Запланирована защита 2 кандидатских диссертаций, связанных с темой проекта.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
1. Подробно изучены синтетические возможности использования реакций домино- и родственных процессов, инициированных действием енаминов, аринов и гетаринов, включая карборан-арины, стерически-напряженных (strained) алкинов и их синтетических эквивалентов в ряду 1,2,4-триазинов, пиридинов, 1,2,3-триазинов, азиридинов. Показано, что процессы трансформации 1,2,4-триазинов, пиридинов, 1,2,3-триазинов, азиридинов под действием указанных выше диенофилов являются удобным эффективным инструментом для получения циклоалкан-аннелированных пиридинов, содержащих разнообразные алифатические и ароматические на периферии пиридинового фрагмента, изохинолины, замещенные алифатическими и ароматическим заместителями, 2,2’-бипиридиновых лигандов и пуш-пулл флуорофоров (включая ариланнелированные) с различной длиной цепи сопряжения, арил-замещенных бета-аминоспиртов, а также пиридо[1,2-a]индолов, включая моно-, ди- и тетрафторированные, с также тетраиодированные. 2. Систематически изучено влияние заместителей в составе азагетероциклов на основное направление реакции (а именно, протекание реакции по пути образования продуктов нуклеофильного замещения, реакций циклоприсоединения, раскрытия цикла с последующей рециклизацией с увеличением или сужением цикла). Предположено, что реакции домино, Дильса-Альдера и родственные процессы протекают в 1,2,4-триазинах через образование 3,6-циклоприсоединение по триазиновому циклу с образованием одного переходного состояния для обоих процессов. Дальнейшее направление трансформации по пути реакции Дильса-Альдера, домино-трансформации или родственных процессов определяется природой заместителя в положении С3 или С5 1,2,4-триазинового цикла. Показано, что при взаимодействии с 1,2-дегидробензолом блокирование пиридинового заместителя в 1,2.4-триазиновом цикле (например, альфа-алкилирование или альфа-бета-(бенз)аннелирование) даже при отсутствии 5-циано-заместителя в 1,2,4-триазиновом цикле обусловливает протекание реакции по пути реакции аза-Дильса-Альдера с образованием соответствующих пиридил-замещенных изохинолинов. В случае других пиридильных заместителей 5-R-1,2,4-триазины взаимодействуют с аринами с образованием продуктов домино-трансформации - пиридо[1,2-a]индолов. 3. Оценено влияние заместителей в составе (гет)аринов на протекание взаимодействия. Экспериментально было продемонстрировано, что введение атомов галогена в независимости от их природы (от F до I) в состав аринового интермедиата значительным образом снижает реакционную способность арина как диенофила в реакциях Дильса-Альдера с аза-диенами и ароматическими диенами. В результате процесс протекает либо по пути домино-трансформации, либо взаимодействие с галогензамещенным арином не идет. Пиридил- и хинолинил-аарины также не продемонстрировали своей высокой реакционноспособности при взаимодействии с диенами и азадиенами. 4. Изучено влияние местоположения и природы заместителей в молекуле азагетероциклов (аминогруппы, алкоксигруппы, алкильных заместителей, алкинов, алкенов и др.) на основное направление трансформации при взаимодействии с (гет)аринами, енаминами, стерически-затрудненными алкинами и т.д. Было показано, что в реакциях с енаминами, стерически- напряженными алкинами и алкенами, а также аринами наблюдается следующая закономерность. Электронакцепторные заместители, введенные в положения С5 или С3 (реже) триазинового цикла промотируют направление реакции главным образом в сторону протекания классической реакции Дильса-Альдера с образованием соотвествующих изохинолинов. Слабоакцепторные или донорные заместители в азиновом цикле снижают реакционную способность триазинов как диенов, в результате чего более предпочтительным является протекание побочных процессов, например домино-трансформаций, нуклеофильное присоединение к фрагментам аринов и т.д., либо протекания реакции не наблюдается. Изомерные 1,2,4-триазинам 1,2,3-триазины в первичных экспериментах высокой реакционной способности не демонстрировали и соответствующих продуктов реакции Дильса-Альдера или домино трансформаций обнаружено не было. 5. Произведена оценка влияния условий протекания реакции, например температуры, растворителя (в том числе ионных жидкостей, суперкритического СО2, отсутствия растворителя), пути генерирования арина и т.д., на основное направление трансформации с ряду азагетероциклов. Было установлено, что способ генерирования арина влияет на его реакционную способность в реакциях с азадиенами. Так, наиболее приемлемым применимо к изучаемым в проекте субстратам является способ генерирования через сответствующие антраниловые кислоты, а также модифицированный способ через генерирование стабилизированных диазониевых солей данных кислот. Продемонстрирована также применимость ионных жидкостей и реакций в отсутствия растворителя для исследования взаимодействий аринов с исследуемыми в проекте субстратами. 6. Сформирована стратегия одностадийного получения потенциально биологически-активных соединений, таких как, изохинолины, замещенные цианогруппой, трихлорметильной группой, придиновыми, хинолиновыми фрагментами и другими заместителями. Показана возможность использования описываемых реакций для однореактлорного (одностадийного) получения пиридо[1,2-a]индолов, включая их (аза)аналоги, ариланнелированные аналоги, системы замещенные атомами галогена в пиридо[1,2-a]индольный фрагмент, либо в ароматические заместители, изохинолинов, включая циано- и пиридил-замещенные, ариланнелированные и т.д. с заданным набором заместителей, а также арилазамещенных аминоспиртов, ариланелированных периленов, галогензамещенных триптиценов и т.д. 7. Первично исследована применимость карборан-аринов в процессах домино- и родственных превращений в ряду моно-, ди-, триазинов и др. гетероциклов. Показано, что карборан-арины и их прекурсоры способны образовывать продукты Дильса-Альдера в реакциях с 1,2,4,5-тетразинами, а также выступать в качестве нуклеофилов в реакциях с 5-пентафторфенил-(3-пиридил-2)-1,2,4-триазинами. 8. Исследованы фотофизические свойства полученных соединений. Показано, что продукты домино-трансформаций - 10-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов проявляют себя в качестве перспективных моделей push-pull флуорофоров и демонстрируют интенсивное испускание (с квантовым выходом до 22%) в области до 520 нм. Полученные в результате реакции аза-Дильса-Альдера 1,2,4-триазинов с аринами, изохинолины демонстрируют испускание слабой интенсивности в области 450-520 нм, в зависимости от структурного окружения.

 

Публикации

1. Д.Е. Павлюк, С. Гундала, И.С. Ковалев, Д.С. Копчук, А.П. Криночкин, А.В. Будеев, Г.В. Зырянов, П. Венкатапурам, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ПЕРИЛЕНА С АРИНОВЫМИ ИНТЕРМЕДИАТАМИ Журнал Органической Химии, 12 (год публикации - 2018)

2. Дмитрий С. Копчук, Игорь Л. Никонов, Альберт Ф. Хасанов, Кусик Гири, Согата Сантра, Игорь С. Ковалев, Эмилия В. Носова, Сравия Гундала, Падмавати Венкатапурам, Григорий В. Зырянов, Адинаф Мажи, Олег Н. Чупахин Studies on the interactions of 5-R-3-(2-pyridyl)- 1,2,4-triazines with arynes: inverse demand aza- Diels–Alder reaction versus aryne-mediated domino process Organic and Biomolecular Chemistry, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 5119 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1039/c8ob00847g

3. Сантра С., Хасанов А.Ф., Мукерджи А., Рахман М., Ковалев И.С., Копчук Д.С., Зырянов Г.В., Маджи А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Mono- and Polyazatriphenylene-Based Ligands: An Updated Library of Synthetic Strategies (2001–2018) European Journal of Organic Chemistry, 2018 (32), pp. 4351-4375 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/ejoc.201800635

4. - Человек делает обстоятельства Уральский Федеральный, http://elar.urfu.ru/bitstream/10995/59580/1/uf_2018_21.pdf (год публикации - )


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
1. Исследованы трансформации азинов с карборан-арином. Исследовано влияние растворителя, температуры реакции на направление реакции. Показано, что 1,2,3-триазины в реакциях с карбораном продуктов аннелирования карборанового цикла не образуют, а приводят к образованию смеси неидентифицированных продуктов раскрытия 1,2,3-триазинового цикла. В реакциях с 3,6-замещенными-1,2,4,5-тетразинами показано влияние природы заместителей в тетразиновом цикле на направление реакции. Было показано, что карборан-арин, реагирует с 3,6-дипиридинил-1,2,4,5-тетразином с образованием карборанилированного пиридазина (продукта [4+2] циклоприсоединения) в виде дегидро-аддукта с выходом до 7 %, а также продукта моно-карборанилирования (SNH) пиридинового заместителя. При взаимодействии карборан-арина с 3,6-бис(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразином образуется продукт раскрытия тетразинового цикла вследствие присоединения двух молекул карборина, структура продукта доказана методом РСА. В реакции карборина с 3,6-дифенил-1,2,4,5-тетразином наряду с ожидаемым продуктом [4+2] циклоприсоединения, зарегистрированного методом масс-спектрометрии, образуется открыто-цепной продукт деструкции тетразинового цикла, вследствие присоединений двух молекул карборина, структура продукта доказана методом РСА. 2. Исследованы реакции аринов с (аза)диенами в ионных жидкостях, а также процессы в отсутствие растворителя. В ионных жидкостях в реакциях 1,2-дегидробензола с типичными ловушками аринов, антраценом и тетрафенилциклопентадиеноном получены соответсвенно триптицен (70-82 %) и тетрафенилнафталин (62-73%). В реакциях 3,6-дипентил-1,2,4,5-тетразина с 2-(триметилсилил)фенил трифлатом/TBAF в отсутствие растворителя получен продукт продукта [4+2] циклоприсоединения, 1,4-дипентилфталазин (продукт реакции аза-Дильса-Альдера), а также 9,10-дипентилантрацен в следовых количествах. 3. Квантово-химическое моделирование реакций (аза)диенов с енаминами, стерически-напряженными алкенами и алкинами, а также аринами. Проведены DFT расчеты структур переходных состояний, энергетических характеристик протекающих реакций, оценка устойчивости образующихся продуктов реакции и возможных интермедиатов. Применимо к реакциям Дильса-Альдера показано влияние величины энергетической щели между ВЗМО аринов (диенофилов) и НСМО(+1) 1,2,4-триазинов (азадиенов) и распределения орбитальной плотности на направление реакции. Так, показано, что процесс циклоприсоединения (образование продукта реакции аза-Дильса-Альдера) выглядит наиболее предпочтительным исходя из ВЗМО 1,2-дигидробензола с НСМО(+1) 1,2,4-триазина. Для 4,5-дифтор-1,2-дегидробензола, наиболее реакционноспособного в домино-трансформациях, продемонстрирована предпочтительность нуклеофильной атаки атомом азота пиридилового фрагмента 1,2,4-триазина. Рассчитаны структуры переходных состояний для продуктов реакций Дильса-Альдера и домино- реакций между 1,2,4-триазином и 1,2-дегидробензолом и 4,5-дифтор-1,2-дегидробензолом. Был выполнен анализ взаимодействия/искажения (диссоциации) для всех возможных переходных состояний. Показано, что энергия искажения (диссоциации) в случае взаимодействий между 1,2,4-триазинами и аринами с образованием продуктов трансформации всегда больше, чем для продуктов циклоприсоединения и это предполагает поздние переходные состояния. Таким образом, 4,5-дифтор-1,2-дегидробензол намного больше предрасположен к домино-трансформации, чем к реакциям Дильса-Альдера. Взаимодействие между 1,2,4-триазинов и 4,5-дифтор-1,2-дегидробензолом протекает с большей отрицательной энергией взаимодействия, давая продукт домино, который также предполагает самую низкую энергию активации. Таким образом, на основании DFT-расчётов было показано, что при взаимодействии 4,5-дифтор-1,2-дегидробензола и 3-пиридил-1,2,4-триазина реакция домино является единственным процессом, обусловленным как электронными, так и стерическими эффектами. Дополнительно, для оценки поведения азиновых субстратов (азадиенов) с диенофилами были посчитаны заряды на атомах, а также энергии и распределение НСMO и НСMO+1 для 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина и 1,2,4,5-тетразина. Показано, что в наблюдаемых нами трансформациях азадиенов с диенофилами взаимодействие протекает с участием орбитали НСМО+1 азадиенов. 4. Расширены возможности прямой функционализации (гет)аринов, включая карборан-арины фрагментами нуклеофилов, например, фенолов, каликс[4]аренов, тикаликс[4]аренов, аминов, S-нуклеофилов. Исследование трансформаций азиридинов в реакциях с аринами, включая карборан-арины. При взаимодействии 1,2-дегидробензола, генерированного in situ, с 4-третбутилфенолом, тиофенолом, а также (тио)каликс[4]аренами были получены соответствующие продукты S- и О-арилования, причем в случае каликс[4]арена наряду с продуктом моно-О-арилирования масс-спектрометрически фиксировалось образование изомерных ди- и три-О-арилкаликсаренов. Исследованы реакции N-Ts-азиридина с 1,2-дегидробензолом и карборан-арином. В первом случае из реакционной массы был выделен ожидаемый продукт аминирования/раскрытия азиридинового цикла , тогда как в случае карборан-арина реакционная масса представляла собой смесь нескольких продуктов, в которой методом масс-спектрометрии фиксировалось образование продукта раскрытия азиридинового цикла с карбораном . 5. Обобщена полученной информации с целью проведения анализа «структура-свойство» и «структура – реакционная способность». Показано следующее: 1. При наличии в положении С-5 3-(пиридил-2)-1,2,4-триазина заместителей электронакцепторного характера, наибольший эффект оказывала цианогруппа – при взаимодействии с 1,2-дегидробензолом и 4,5-диметокси-1,2-дегидробензолом результатом реакции было образование продуктов реакции Дильса-Альдера, циано-изохинолинов. 2. Наличие в арине 4 атомов галогена (Cl, Br,I), или даже 2 атомов фтора, снижает реакционную способность последнего как диенофила в реакциях аза-Дильса-Альдера с 3-(пиридил-2)-1,2,4—триазинами и результатом взаимодействия стало образование пергалоген-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо [1,2-а]индолов – продуктов домино трансформации, либо отсуьтствие взаимодействия в случае других 1,2,4-триазинов. Причем природа атома галогена в арине, а также природа заместителя при положении С5 в 3-(пиридил-2)-1,2,4-триазине не влияла на направление реакции и происходило образование исключительно домино продуктов. 3. Введение в положение С5 6-арил-3-пиридил-1,2,4-триазинов пентафторфенильного заместителя не изменяло направление взаимодействия с 1,2-дегидробензолом и результатом реакции стало образование продуктов домино-трансформации 1,2,4-триазинового цикла - 10- (5- (перфторфенил) -4-арил-1H-1,2,3-триазол-1-ил) пиридо [1,2-а] индолов. 4. Аннелирование ароматического цикла по положениям 3 и 4 пиридинового фрагмента не изменяет направление реакции и результатом взаимодействия 3-(изохинолин-1-ил)-1,2,4-триазинов с 1,2-дегидробензолом стало образование продуктов домино трансформации. 5. Карборан-арин в реакциях с некоторыми азадиенами проявляет крайне высокую реакционную способность, что выражается в образовании наряду с продуктами ариновых трансформаций ([4+2] циклоприсоединения), продуктов дальнейшего раскрытия азинового цикла за счет участия второй молекулы карборан-арина. Это раскрывает широкие перспективы синтеза миметиков некоторых амидов и/или аминокислот и/или пептидов с включением молекулы карборана. 6. Разработаны новые оптимальные пути синтеза (формально одностадийных) полиядерных (гетеро)ароматических систем, в том числе содержащих один или два фрагмента карборана. Синтезированы ряды 12-(1H1,2,3-триазол-1-ил) индоло [2,1-a] изохинолинов путем реакции между 3-изохинолинил-1,2,4-триазинами и 1,2-дегидробензолом, Образование продуктов приписываемой структуры было подтверждено методом РСА. Наработаны ряды продуктов домино-трансформации, пергалогенированных индолопиримидинов с выходами до 60% в реакциях 6-арил-5-R-3- (2-пиридил)-1,2,4-триазинов с пергалогенаринами. Образование исключительно домино продуктов происходит независимости от природы заместителя при положении С5 1,2,4-триазина и природы атома галогена в арине. Синтезированы ряды 10- (5- (перфторфенил) -4-арил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо [1,2-а]индолов путем взаимодействия 5- (перфторфенил) -3- (пиридин-2-ил) -1,2,4-триазинов с 1,2-дегидро-бензолом. Показано, что в реакциях азадиенов с карборан-аринами наряду с образованием циклических продуктов аннелирования карборанового цикла к азагетероциклу, наблюдаются протекание их вторичных трансформаций вследствие атаки второй молекулы карборанарина, сопровождающееся раскрытием азагетероциклов. 7. Исследованы фотофизические, координационно-химические свойства полученных соединений. Полученные продукты реакции Дильса-Альдера и/или домино-трансформации представляют собой классические примеры пуш-пульных флуорофоров, которые могут проявлять себя также в качестве хемосенсоров. На примере ключевых представителей продемонстрирована способность, продуктов домино трансформации 1,2,4-триазинов, 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов, визуально детектировать нитроароматические соединения в растворах с константами тушения Штерна-Фольмера до 1500, что соответствует типичным значениям, наблюдаемым для гетероароматичесих хемосенсоров. Изучены фотофизические свойства 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов, включая пентафторарил-замещенные. Было найдено, что максимумы испускания данных соединений лежат в диапазоне 468 – 526 нм, с квантовыми выходами до 22.1%. Показано, что в сравнении с продуктами домино реакции, 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолами, флуоресцентные свойства продуктов реакции аза-Дильса-Альдера, изохинолинов, проявляются значительно слабее. Так максимумы испускания синтезированных образцов лежат в диапазоне 423 – 471 нм; значения квантовых выходов в большинстве случаев не превышают 1 %, за исключением пара-метоксифенил-замещенных изохинолинов, для которых квантовый выход достигал 11,3 % .

 

Публикации

1. Гундала С., Гуда М. Р., Хасанов А. Ф. , Копчук Д.С., Криночкин А. П. , Сантра С., Зырянов Г. В., Венкатапурам П., Гарсия Ж.Р., Чарушин В.Н. A PASE-based approach towards 12-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)- indolo[2,1-a]isoquinolines via the reaction of 3-(isoquinolin-1-yl)-1,2,4-triazines with benzyne Mendeleev Communications, Mendeleev Commun., 29, 369–371 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2019.07.002

2. Копчук Д. С., Никонов И. Л. , Хасанов А. Ф., Гундала С., Криночкин А. П., Слепухин П. А. ,Зырянов Г. В., Венкатапурам П., Чупахин О. Н., Чарушин В. Н. One-step synthesis of 1,4-bis(het)arylisoquinolines by the reaction of 1,2,4-triazines with arynes Chemistry of Heterocyclic Compounds, CChemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 55, No 10, pp. 978-984 (год публикации - 2019)

3. Копчук Д. С., Слепухин П. А., Носова Е. В., Хасанов А. Ф., Зырянов Г. В. , Русинов В. Л., Чупахин О. Н. X-ray crystallographic studies in a series of substituted (fluorinated) 2-(2-pyridyl)quinolines Journal of Structural Chemistry, 2019, Vol. 60, No. 6, pp. 972-978 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1134/S002247661906012X

4. Никонов И. Л. ,Слепухин П. А., Копчук Д. С., Ковалев И. С., Зырянов Г. В., Суворова А. И., Ельцов О.С., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Preparation of 1-dichloromethyl- and 1-trichloromethylisoquinolines by a one-step reaction of 1,2,4-triazines with 1,2-dehydrobenzene Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 55(11), 1124-1127 (год публикации - 2019)

5. Савчук М. И., Штайц Я. К., Копчук Д. С. , Зырянов Г. В. , Ельцов О. С. , Поспелова Т. А. , Русинов В. Л., Чупахин О. Н. Efficient one-step synthesis of 3-aryl-2-pyridones from 6-aryl-1,2,4-triazin-5-ones Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 55, N 10, pp. 985-988 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1007/s10593-019-02566-7

6. Копчук Д.С., Тания О.С., Хасанов А.Ф., Криночкин А.П., Ковалев И.С., Поспелова Т.А., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. СН functionalization of (hetero)arenes with ethyne and ethene moieties Chemistry of Heterocyclic Compounds, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55, Issue 6, Pages 490-504 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1007/s10593-019-02487-5

7. Тания О.С. , Копчук Д.С., Хасанов А.Ф. , Ковалев И.С., Зырянов Г.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. 2-Azaanthracene Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55, Issue 6, Pages 505-507 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1007/s10593-019-02491-9

8. Тания О.С., Копчук Д.С., Хасанов А.Ф. , Ковалев И.С., Сантра С., Рахман М., Зырянов Г.В., Мажи А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. 2-Azaanthracenes: A chronology of synthetic approaches and bright prospects for practical applications New Journal of Chemistry, 2019,43, 11382-11390 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1039/C9NJ01813A

9. Фатыхов Р.Ф., Халымбаджа И.А., Чупахин О.Н. Functionalization of Aromatic N-Heterocycles with C(sp3)–H Sources via CDC Reactions Heterocycles via Cross Dehydrogenative Coupling. Springer, Singapore, - (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1007/978-981-13-9144-6_1


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
1. По результатам трех этапов отобраны наиболее перспективные представители азагетероциклов, полученных вследствие описанных выше трансформаций, а именно продукты домино-трансформации или продукты реакции Дильса-Альдера. Синтезированы ряды мультифункционализованных продуктов домино-трансформаций, пиридо[1,2-a]индолов, а также продуктов реакции Дильса-Альдера, изохинолинов. Полученные соединения систематизированы в зависимости от возможных областей применения. Показана применимость большинства из синтезированных пиридо[1,2-a]индолов в качестве пуш-пульных флуорофоров, обладающих с зеленой флуоресценцией. Из рядов синтезированных соединений отобраны соединения-лидеры, которые продемонстрировали свою перспективность для применения в качестве хемосенсоров для флуоресцентного «turn-off» обнаружения 2,4-динитротолуола, 2,4,6-тринитрофенола (пикриновой кислоты) и других нитро(ароматических)соединений. По результатам исследования подана 1 заявка на патент РФ на изобретение. Исследована применимость некоторых их полученных продуктов ариновых трансформаций в качестве потенциальных лекарственных кандидатов для химической терапии раковых опухолей. Показана перспективность некоторых из соединений в качестве ингибиторов казеинкиназы 2 (CK2), а также (в сотрудничестве с индийскими коллегами) в качестве ингибиторов клеток некоторых типичных видов рака (колоректальной аденокарциномы, аденокарциномы молочной железы, злокачественных опухолей почки человека). 2. Исследованы трансформации аринов, генерированных in situ из хлоробензола и 4,4’-дихлоробифенила с дифенилфосфином. В результате получены соответствующие триарилфосфины – перспективные флуорофоры и компоненты для устройств OLED, по результатам исследования подана заявка на патент РФ на изобретение. 3. Исследована возможность функционализации тетрабромантраниловой кислоты в реакции Сузуки с фенилбороновой кислотой. Полученная тетрафенилантраниловая кислота была использована для генерирования in situ соответствующего арина, в результате чего были получены перарилированный индоло[1,2-a]пиридин, продукт домино трансформации, в качестве основного продукта, а также перарилированный изохинолин, продукт реакции Дильса-Альдера, в качестве минорного продукта. Полученные соединения являются перспективными флуорофорами. 4. Расширены ряды аринов в трансформациях с 1,2,4-триазинами. Исследованы взаимодействия 4,5-дихлор-1,2-дегидробензола, 3,6-дифтор-1,2-дегидробензола и 4,5-диметил-1,2-дегидробензол с 5,6-диарил-3-(пиридил-2)-1,2,4-триазинами. Показано, что, в независимости от природы арина, взаимодействие с 1,2,4-триазинами приводит к образованию продуктов домино-трансформации, индоло[1,2-а]пиридинам, в качестве основных, тогда как продукты реакции Дильса-Альдера, изохинолины, получены только в качестве минорных продуктов. 5. На примере 1,2-дегидробензола исследованы возможности шарового измельчения (ball-milling) для проведения ключевых трансформаций аринов. Получены продукты нуклеофильного замещения по формальной тройной связи арина, замещенные фениламины, а также продукт реакции Дильса-Альдера между антраценом и 1,2-дегидробенолом, триптицен. Изучена возможность проведения трехкомпонентной реакции между арином (1,2-дегидробезолом), нуклеофилом (амином) и электрофилом (СО2). В результате синтезирован ряд замещенных антраниловых кислот. Последние являются ценными синтонами для получения полиядерных акридонов, в качестве потенциальных противоопухолевых средств, которые были также синтезированы. 6. Получены 5 водорастворимых форм продуктов домино-трансформации, пиридо[1,2-a]индолов, для дальнейшего возможного применения в качестве проб для биовизуализации. 7. По результатам проекта направлены 3 заявки на патенты РФ (поданы заявки, реквизиты заявок представлены в сведениях о публикациях) 8. Опубликованы 5 статей в журналах, цитируемых системами Scopus и/или Web of Science с импакт-фактором выше 1, включая 3 статьи из квартиля Q1, а также 1 статья в журнале, индексируемом системами Scopus и/или Web of Science 9. Подготовлены к защите 2 кандидатские диссертации

 

Публикации

1. Гундала С., Хасанов А.Ф., Копчук Д.С., Старновская Е.С., Штайц Ю.К., Криночкин А.П., Горбунов Е.Б., Зырянов Г.В., Падмавати В., Чупахин О.Н. Studies on Interactions of 5,6-Diaryl-3-(Quinolin-2- YL)-1,2,4-Triazines with Arynes: A TM-Free OneStep Approach to 2-(3,4-Diarylisoquinolin-1- YL)Quinolines Polycyclic Aromatic Compounds, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1080/10406638.2020.1823858

2. Гундала С., Хасанов А.Ф., Криночкин А.П., Копчук Д.С., Слепухин П.А., Рахман М., Падмавати В., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Aryne-Mediated Transformations of 3-(alpha- or gamma-R-2-pyridyl)-1,2,4-Triazines: Id Diels-Alder Reaction vs Domino Transformation POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS, - (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1080/10406638.2021.1962371

3. Нагалакшмамма Вадабингия, Виджая Кумар Редди Авула, Григорий В. Зырянов, Света Валлела, Джая Шри Аниредди, Висвесвара Рао Пасупулети, Венкатасвами Маллепогу, Нага Раджу Чамартиг, Венката Чалапати Понне Multiple molecular targets mediated antioxidant activity, molecular docking, ADMET, QSAR and bioactivity studies of halo substituted urea derivatives of α-Methyl-L-DOPA Bioorganic Chemistry, 2020, 97,10370 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.103708

4. Раджкумар Велигети, Раджеш Багепалли Мадху, Джаяшри Аниредди, Висвесвара Рао Пашупулети, Виджая Кумар Редди Авула, Малликаржуна Редди Гуда, Света Валлела, Григорий Васильевич Зырянов Synthesis of novel cytotoxic active tetracyclic acridone derivatives and studies on molecular docking, ADMET, QSAR and bioactivity properties Scientific Reports, Scientifc Reports, 2020, 10, 20720 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1038/s41598-020-77590-1

5. Слепухин П.А., Никонов И.Л., Копчук Д.С., Ковалев И.С., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. X-Ray Diffraction Structural Studies of a Series of 4-Aryl-1-di- and 4-Aryl-1-trichloromethylisoquinolines and Their 1,2,4-Triazine Precursors Russian Journal of General Chemistry, 2020, Vol. 90, No. 7, pp. 1192–1196 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1134/S1070363220070038

6. М. Рахман, А. Кумар Багди, Д.С. Копчук, И.С. Ковалев, Г.В. Зырянов, О. Чупахин, А.Маджи, А, Хаджра Advances in the Synthesis of Fluorinated Compounds via Aryne Intermediate Organic & Biomolecular Chemistry, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1039/D0OB01638A

7. Никонов И.Л., Копчук Д. С., Зырянов Г. В., Чупахин О. Н. Synthetic approaches to pyrido[1,2-a]indoles Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2020, 56(9), 1155–1157 (год публикации - 2020)

8. Криночкин А. П., Никонов И. Л., Копчук Д. С., Ковалев И. С., Тания О. С., Платонов В. А., Петрова В. Е., Зырянов Г. В., Штайц Я. К., Старновская Е. С., Савчук М. И., Рыбакова С. С., Горбунов Е. Б., Ким Г. А., Чупахин О. Н., Чарушин В. Н. ЕВРОПИЕВЫЙ КОМПЛЕКС МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ 2,2′,2′′,2′′′-(2,2′-((5′-(4-АМИНОФЕНИЛ)- 2,2′-БИПИРИДИН-6-ИЛ)МЕТИЛАЗАДИИЛ)БИС-(ЭТАН-2,1-ДИИЛ))- БИС(АЗАТРИИЛ)ТЕТРАУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ -, 2020138762 (год публикации - )

9. Криночкин А. П., Никонов И. Л., Копчук Д. С., Ковалев И. С., Тания О. С., Платонов В. А., Петрова В. Е., Зырянов Г. В., Штайц Я. К., Старновская Е. С., Савчук М. И., Рыбакова С. С., Горбунов Е. Б., Ким Г. А., Чупахин О. Н., Чарушин В. Н. ЕВРОПИЕВЫЙ КОМПЛЕКС МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ (2,2′,2′′,2′′′-(2,2′-((4- (4-АМИНОФЕНИЛ)-2,2′-БИПИРИДИН-6-ИЛ)МЕТИЛАЗАДИИЛ)БИС-(ЭТАН- 2,1-ДИИЛ))-БИС(АЗАТРИИЛ)ТЕТРАУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ -, 2020138751 (год публикации - )

10. Никонов И. Л., Ковалев И. С., Тания О. С., Садиева Л. К. кызы, Платонов В. А.Ю., Петрова В. Е., Криночкин А. П., Копчук Д. С., Зырянов Г. В., Чупахин О. Н., Чарушин В. Н. ХИМИЧЕСКИЙ СЕНСОР ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НИТРОАРОМАТИЧЕСКИХ ВЗРЫВЧАТЫХ ВЕЩЕСТВ (ВВ) - 10-(4,5-ДИ-p-ТОЛИЛ-1H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-2,3-ДИМЕТОКСИ-ПИРИДО[1,2- a]ИНДОЛ -, 2020137317 (год публикации - )


Возможность практического использования результатов
В результате выполнения проекта разработаны формально одностадийные подходы к разнообразным поли(аза)ароматическим систем, а также некоторых элемент-содежащих каркасов. Данные продукты имеют перспективны применения в качестве реагентов для фотодинамической (борсодержащие структуры, а также комплексы полученных лигандов с катионами лантаноидов) и химической терапии (полиядерные акридоны и их производные), в качестве пуш-пул флуорофоров (продукты домино-реакций и бипиридиновые лиганды), в качестве хемосенсоров нитро-ВВ (полиядерные арены и некоторые пиридоиндолы), реагентов для биовизуализации (амино-функционализированные пиридоиндолы), а также компонентов для устройств молекулярной электроники (замещенные диарилы). Практический потенциал полученных соединений отражен в 3 поданных заявках на патенты РФ, сделанных по результатам проекта.