КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-13-00447

НазваниеХиральные аддукты Михаэля в стереоселективном синтезе неароматических гетероциклических систем

РуководительКлимочкин Юрий Николаевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет", Самарская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2018 г. - 2020 г.

Конкурс№28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаасимметрическое присоединение по Михаэлю, металлокомплексный катализ, хиральные диамины, акцепторы Михаэля, доноры Михаэля, каскадные превращения, дигидрофураны, тетрагидропираны, циклические нитроны, пирролидины, пирролидоны, пиперидины, пираны

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Цель - разработка новых методов построения полифункциональных нерацемических гетероциклов на основе асимметрических превращений электрофильных алкенов при катализе хиральными кислотами Льюиса для получения привилегированных скаффолдов в дизайне малых биологически активных молекул. В синтезе перспективных лекарственных кандидатов актуальным остается поиск эффективных методов, направленных на создание полифункциональных гетероциклических соединений, используемых как строительные блоки в комбинаторной химии. Известно, что пирролидин, пиперидин, ди- и тетрагидрофураны и пираны относятся к так называемым привилегированным скаффолдам, т. е. соединения, содержащие эти гетероциклы в качестве ключевых структур, способны проявлять себя как модуляторы широкого спектра биологических мишеней. В то же время методы асимметрического синтеза полифункциональных производных этих гетероциклов в настоящее время развиты недостаточно. Возможным решением данной проблемы является развитие методов асимметрического катализа как ключевой стадии каскадных превращений. При этом генерирование первого стереоцентра заданной конфигурации в ходе каталитического процесса приводит к возможности создания энантиомерно чистых соединений с несколькими стереоцентрами путем направленного регулирования диастереоселективности в последующих превращениях. В основе предлагаемого подхода лежит асимметрическое присоединение по Михаэлю енолятов карбонильных соединений, енаминов и аци-нитропроизводных к электрофильным субстратам: нитроалкенам, в том числе функционально замещенным, альфа,бета-непредельным сульфонам, фосфонатам и кетонам. Каталитическая активация реагентов будет достигаться путем кооперативного катализа, заключающегося в сочетании комплексов металлов – хиральных кислот Льюиса и органических оснований, в качестве которых могут быть использованы и сами хиральные лиганды. Роль основания будет сводиться к генерированию енолятов (нитронатов), координирующихся к атому металла. Последующая нуклеофильная атака комплексного енолята или нитроната будет происходить при стереоконтроле со стороны хирального лиганда, входящего в состав каталитического комплекса. Указанный метод "мягкой енолизации" показал свою эффективность в асимметрическом присоединении 1,3-дикарбонильных соединений к нитроалкенам, енонам и был развит в работах нескольких исследовательских групп, в том числе и коллективом заявителей, для синтеза хиральных производных пирролидин-2-она и гамма-аминокислот, обладающих нейротропной активностью. Существенной проблемой остается, однако, возможность успешного распространения данного подхода на другие доноры и акцепторы Михаэля (в том числе содержащие гетероатомы) с целью создания универсального подхода к синтезу полифункциональных нерацемических производных, которые планируется использовать как стартовые соединения для получения индивидуальных энантиомеров неароматических кислород- и азотсодержащих гетероциклов, а также диаминов, непротеиногенных аминокислот и аминофосфоновых кислот на их основе. Наличие в аддуктах Михаэля нитрогруппы в сочетании с другими функциональными группами (карбонильной и т.п.) открывает возможность процессов восстановительной циклизации с образованием полизамещенных пирролидинов и пирролидин-2-онов.Внутримолекулярное алкилирование енолятов, генерируемых из аддуктов с альфа-бромзамещенныминитроалкенами,позволяет осуществить асимметрический синтез дигидрофуранов и тетрагидрофуранов.С другой стороны, широкие возможности каскадных превращений (Анри/полуацетализации, нитро-Манниха/лактамизации и др.) открывают путь к построению шестичленных гетероциклов: индивидуальных энантиомеров нитропроизводных гидропиранов и пиперидина. Последующее восстановление нитрогруппы приведет к уникальным структурам, представляющим интерес не только как скаффолды в медицинской химии, но, как ожидается, и обладающим собственной биологической активностью. В ходе выполнения проекта будут разработаны эффективные каталитические системы, позволяющие проводить асимметрическое присоединение к ранее не изученным в подобных реакциях непредельным субстратам: альфа-бром- и альфа-гидроксиметильным производным нитроалкенов, стерически нагруженным нитроалкенам, содержащим структурные фрагменты адамантана и гомоадамантана, бета-фосфорил и бета-сульфонилзамещеннымнитроалкенам, этен-1,2-диилбисфосфонатам, альфа-бета-непредельным фосфонатам и сульфонам. В качестве катализаторов этих реакций будут использованы комплексы металлов (Ni, Co, Сu, Fe, Mg, Са и некоторых др.) c хиральными азотсодержащими лигандами. Поскольку биологическая активность большинства соединений, содержащих хиральные центры, напрямую связана с их абсолютной конфигурацией, отправной точкой в поиске лекарственных кандидатов является синтетическая доступность всех возможных стереоизомеров. Для решения этой проблемы будет исследована возможность осуществления стереодивергентного катализа путем использования различных комбинаций лиганд / металл-комплексообразователь и координационно активных сред.

Ожидаемые результаты
Фундаментальная научная значимость ожидаемых результатов заключается в создании универсальных методов асимметрического катализа с участием электрофильных алкенов как инструмента создания полифункциональных соединений с несколькими стереогенными центрами заданной конфигурации, в изучении стереохимических закономерностей реакций восстановительной циклизации и каскадных превращений, протекающих при стереоконтроле со стороны уже сформированных хиральных центров. В ходе реализации проекта будут получены следующие основные результаты: - разработаны методы синтеза новых хиральных азотсодержащих лигандов (диаминов, аминооксазолинов, аминосульфоксидов, сульфонамидов) и комплексов Ni, Co, Сu, Fe, Mg, Сa и др. металлов на их основе. - получены данные по каталитической активности комплексов металлов в реакциях асимметрического присоединения по Михаэлю с участием 1,3-дикарбонильных соединений, альфа- и бета-кетофосфонатов, бета-кетосульфонов, функционально замещенных енаминов, альфа-гетерилзамещенных кетонов и электронодефицитных непредельных субстратов различной природы; - получены данные по стереохимическим аспектам протекания данных реакций, в том числе зависимости энантиоселективности и диастереоселективности реакций от природы металла-комплексообразователя и лигандного окружения, возможности реализации стереодивергентного катализа в исследуемых процессах; - разработаны методы диастереоселективного синтеза полифункциональных пирролидинов, пирролинов, пирролидин-2-онов и циклических нитронов путем восстановительной циклизации хиральных аддуктов Михаэля и конденсированных гетероциклических систем на их основе; - разработаны методы синтеза индивидуальных энантиомеров полифункциональных ди-, тетрагидропиранов на основе катализируемых комплексами металлов каскадных превращений с участием альфа-гидроксиметилнитроалкенов; - разработаны методы синтеза индивидуальных энантиомеров полифункциональных дигидрофуранов на основе реакций циклизации аддуктов Михаэля с альфа-бромнитроалкенами в присутствии оснований; - созданы подходы к последовательной организации нескольких стереогенных центров в кислород- и азотсодержащих гетероциклах путем каскадных превращений хиральных аддуктов Михаэля; Практическая значимость проекта определяется возможностью использования полученных в ходе его реализации результатов при разработке новых фармацевтических препаратов. Высокие международные требования к энантиомерной чистоте фармацевтических субстанций диктуют необходимость создания эффективных методов их асимметрического синтеза. Необходимым условием, обеспечивающим конкурентоспособность разрабатываемой продукции, является широкое использование каталитических методов при решении этой задачи, что исключает необходимость применения стехиометрических количеств дорогостоящих хиральных реагентов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Разработаны методы синтеза хиральных азотсодержащих лигандов - производных циклогексан-1,2-диамина, 1,2-дифенилэтан-1,2-диамина, бицикло[2.2.2]октан-2,3-диамина и бицикло[2.2.1]гептан-2,3-диамина. Получен ряд новых октаэдрических комплексов Ni(II) с хиральными вицинальными диаминами и проведена оптимизация условий модельных реакций нитростирола и диэтилмалоната, 1-нитропентена-1 и диэтилмалоната, нитростирола и диметил(2-оксо-2-фенилэтил)фосфоната в их присутствии. Показано, что в оптимизированных условиях достигается превосходная энантиоселективность (97, 91 и более 99 % соответственно) в этих реакциях. Разработаны методы синтеза новых доноров и акцепторов Михаэля: 1,3-дикетонов и β-кетоэфиров адамантанового ряда, β-кетофосфонатов и кетосульфонов, а также кетонов, содержащих в α-положении пиримидиновый, тиазольный, тетразольный и имидазольный заместители. Получены функционально замещенные нитроалкены и α,β-непредельные сульфоны. Осуществлен синтез ряда новых полифункциональных соединений на основе Ni(II)-катализируемого асимметрического присоединения по Михаэлю: хиральных нитроэфиров, нитрооксофосфонатов и нитрооксосульфонов высокой энантиомерной чистоты. Показано, что кетоны, содержащие в α-положении пиримидиновый, тиазольный, тетразольный заместители взаимодействуют с нитростиролом в условиях катализа комплексами Ni(II) с образованием нерацемических аддуктов. Предложены новые подходы к синтезу индивидуальных энантиомеров н-пропилпирролидин-2-она - ключевого полупродукта противоэпилептического препарата бриварацетам, а также 4-(1-адамантил)пирролидин-2-она и 4-амино-3-(1-адамантил)бутановой кислоты - перспективных гамкэргических соединений. (2R,3S)-1-(Адамант-1-ил)-4-нитро-3-фенил-2-(фенилсульфонил)бутан-1-он проявил высокую антивирусную активность в отношении вируса BVDV в сочетании с низкой цитотоксичностью. По результатам выполнения проекта в 2018 году опубликовано 4 статьи в журналах, цитируемых Web of Science и Scopus, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в 1-ый квартиль.

Публикации

1. Резников А.Н., Капранов Л.Е., Иванкина В.В., Сибирякова А.Э., Рыбаков В.Б., Климочкин Ю.Н. Nitroalkenes in the Ni(II) catalyzed asymmetric Michael addition. Convenient route to the key intermediate of brivaracetam Helvetica Chimica Acta, 2018, Vol. 101, e1800170 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/hlca.201800170

2. Резников А.Н., Островский В.А., Климочкин Ю.Н. Синтез нерацемических тетразольных аналогов ГАМК Журнал органической химии, - (год публикации - 2018)

3. Сибирякова А.Э., Ширяев В.А., Резников А.Н., Кабанова А.А., Климочкин Ю.Н. Asymmetric Synthesis of Adamantyl GABA Analogues Synthesis, 2018, Vol. 50 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1055/s-0037-1610824

4. Ширяев В.А., Радченко Е.В., Палюлин В.А. и др. Molecular design, synthesis and biological evaluation of cage compound-based inhibitors of hepatitis C virus p7 ion channels European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, Vol. 158, P. 214-235 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.08.009

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В ходе выполнения проекта в 2019 году разработана методология построения нерацемических пяти- и шестичленных кислород- и азотсодержащих гетероциклов с несколькими смежными стереоцентрами на основе асимметрической реакции Михаэля, катализируемой комплексами Ni(II). Показано, что комплекс Ni(II) с (R,R)-N,N´-дибензилциклогексан-1,2-диамином является эффективным катализатором каскадной реакции Михаэля/полуацетализации с участием ацетоуксусного эфира и альфа-гидроксиметилнитростиролов. Созданы подходы к синтезу нерацемических дигидрофуранов путем асимметрического присоединения по Михаэлю 1,3-дикарбонильных соединений и бета-кетофосфонатов к альфа-бромнитроалкенам с последующей внутримолекулярной циклизацией. Oсуществлен синтез тетрагидро-2Н-пиран-3-илфосфонатов с пятью асимметрическими центрами путем каскадных реакций Анри/полуацетализации (2S,3R)-1-нитро-4-оксо-2-фенилпентан-3-илфосфоната. Предложен новый эффективный подход к стереоселективному синтезу пирролидин-3-илфосфоновых кислот с тремя асимметрическими центрами, основанный на процессах восстановительной циклизации (2R,3S)-3-арил-4-нитро-1-оксо-бутан-2-илфосфонатов.

Публикации

1. Резников А.Н., Климочкин Ю.Н. Recent development in highly stereoselective Michael addition reactions via metal complexes catalysis Synthesis, - (год публикации - 2019)

2. Резников А.Н., Сибирякова А.Э., Баймуратов М.Р., Головин Е.В., Рыбаков В.Б., Климочкин Ю.Н. Synthesis of non-racemic 4-nitro-2-sulfonylbutan-1-ones via Ni(II)-catalyzed asymmetric Michael reaction of β-ketosulfones Beilstein Journal of Organic Chemistry, Vol. 15, P. 1289-1297 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.3762/bjoc.15.127

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В ходе выполнения проекта изучено асимметрическое присоединение по Михаэлю этил-3-аминокротоната к сопряженным нитроолефинам в присутствии комплексов Ni(II) с различными хиральными вицинальными диаминами. Эта реакция представляет собой удобный способ получения нерацемических этил-3-амино-2-(2-нитро-1-арилэтил)бут-2-еноатов. Разработаны методы получения энантиомерно обогащенных производных октагидроиндола. Предложены каталитические методы асимметрического синтеза 3-адамантоил-замещенных 4,5-дигидрофуранов и 2-адамантил-4,5-дигидрофуран-3-илкарбоксилатов. Дигидрофураны были получены с хорошими выходами и высокой энантиоселективностью (до 99% ее). Впервые обнаружено превращение 3-ацил-5-нитро-4,5-дигидрофуранов в пирролы в условиях гидрирования. Фосфорил-замещенные пирролы можно также получить обработкой (4-нитро-1-оксо-1,3-диарилбутан-2-ил)фосфонатов избытком аммиака в изопропаноле. Предложены эффективные подходы к синтезу энантиомерно обогащенных 3-замещенных производных гамма-аминомасляной кислоты и пирролидин-2-онов, содержащих структурный фрагмент адамантана. Синтетическая стратегия основана на асимметрическом присоединении по Михаэлю диэтилмалоната к адамантилзамещенным нитроолефинам с использованием доступного комплекса Ni(II) в качестве катализатора. Эти процедуры обеспечивают от хорошей до высокой энантиоселективности присоединения по Михаэлю к стерически затрудненным нитроолефинам (86-92% ее) и хорошие выходы (R) - и (S) -энантиомеров 3-замещенных производных ГАМК и пирролидин-2-онов. Нерацемические 3-замещенные 4-(1H-тетразол-1-ил) бутановые кислоты, аналоги нейротропных препаратов фенибута, толибута и баклофена, были синтезированы трехкомпонентной реакцией (R)-изомеров соответствующих аминокислот, триэтилортоформиата и азида натрия. Проведено исследование нейротропной активности полученных соединений на лабораторных животных, которым вводили рацемические соединения и их (R)-энантиомеры в различных концентрациях. Показано, что 4-амино-3-(адамантан-1-ил)бутановая кислота обладает ноотропным действием, а 3-замещенные 4-(1H-тетразол-1-ил)бутановые кислоты проявляют анксиолитический эффект. (R)-Изомеры проявляют соответствующие действия при более низких концентрациях по сравнению с рацематами. На основе каскадных превращений нитро-реакции Манниха/лактамизации разработаны методы синтеза нерацемических 5-нитро-2-оксо-4,6-диарилпиперидин-3-карбоксилатов. Абсолютная конфигурация комплексов Ni(II), используемых в качестве катализаторов, а также продуктов каталитических реакций и гетероциклических соединений, полученных в результате их дальнейших каскадных превращений, установлена методом РСА. Экспериментально определены активационные параметры асимметрического присоединения диэтилмалоната к ω-нитростиролу. Найденные значения хорошо согласуются с расчетными данными, полученными на первом этапе проекта. Получены новые производные (S)-1-(адамантан-1-ил)этан-1,2-диамина и комплексы Ni(II), Mn(III), Cu(II) на их основе. Каталитическая активность этих комплексов изучалась в ряде модельных реакций.

Публикации

1. Манькова П.А., Резников А.Н., Ширяев В.А., Баймуратов М.Р., Рыбаков В.Б., Климочкин Ю.Н. Синтез хиральных лигандов на основе 1-(адамантан-1-ил)этан-1,2-диамина Журнал органической химии, - (год публикации - 2020)

2. Никеров Д.С., Ашаткина М.А., Ткаченко И.М., Резников А.Н., Климочкин Ю.Н. Synthesis of non-racemic dihydrofurans via Ni(II)-catalyzed asymmetric Michael addition Tetrahedron, - (год публикации - 2020)

3. Резников А.Н., Никеров Д.С., Сибирякова А.Э., Рыбаков В.Б., Головин Е.В., Климочкин Ю.Н. Convenient access to pyrrolidin-3-ylphosphonic acids and tetrahydro-2H-pyran-3-ylphosphonates with multiple contiguous stereocenters from nonracemic adducts of a Ni(II)-catalyzed Michael reaction Beilstein Journal of Organic Chemistry, Vol. 16, P. 2073-2079 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3762/bjoc.16.174

4. Ширяев В.А., Никеров Д.С., Резников А.Н., Климочкин Ю.Н. DFT insight into mechanism of the Ni(II)-catalyzed enantioselective Michael addition: a combined computational and experimental study Molecular Catalysis, - (год публикации - 2020)

Возможность практического использования результатов
Результаты научного исследования имеют перспективы для последующего выполнения прикладных научно-исследовательских работ. Практическая значимость проекта определяется тем, что результаты исследований могут служить основой для создания инновационной технологии отечественных нейротропных препаратов ряда производных ГАМК, конкурентоспособной по сравнению с зарубежными технологиями в части снижения себестоимости продукции за счет отказа от использования стехиометрических количеств хиральных реагентов и дорогостоящих катализаторов на основе металлов платиновой группы, упрощения технологического процесса, сокращения общего числа стадий. Реализация технологических процессов с использованием разработанных в рамках проекта каталитических систем на основе комплексов никеля позволит вывести на фармацевтический рынок конкурентоспособные отечественные препараты, применяемые для лечения заболеваний ЦНС, заболеваний вирусной этиологии и других социально значимых заболеваний и отвечающие современным мировым требованиям к энантиомерной чистоте фармацевтических препаратов. Ряд вновь полученных соединений, таких как кетонитросульфоны, кетонитрофосфонаты, 3-адамантилзамещенные аналоги ГАМК перспективны для более глубоких исследований их антивирусной и нейротропной активности. Результаты работ по проекту могут быть использованы в научно-исследовательских институтах и учреждениях образования химического, биологического и медицинского профиля. Планируется внедрение результатов научно-исследовательской работы в образовательный процесс с целью подготовки квалифицированных специалистов и научных, научно-педагогических кадров в области тонкого органического синтеза, медицинской химии, химико-фармацевтического производства, владеющих современными методами анализа, методами органического синтеза, идентификации и выделения органических соединений. Результаты будут реализованы в учебном процессе при преподавании курса органической химии и ряда спецдисциплин: «Катализ в органическом синтезе», «Химия элементоорганических соединений», при постановке новых тем курсовых и дипломных работ студентов, обучающихся по специальностям химического профиля.