Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Данный проект направлен на разработку новых методов синтеза биоактивных гетероциклических соединений, основанных на использовании оригинальных превращений донорно-акцепторных алкенов и циклопропанов, перспективных субстратов для синтеза как соединений с самыми разными структурными характеристиками (“diversity-oriented synthesis”, DOS), так и молекул, структурно близких природным биоактивным соединениям (“biology-oriented synthesis”, BIOS). При использовании донорно-акцепторных алкенов основная концепция нашей работы была связана с вовлечением дополнительной функциональной группы в орто-положении донорного ароматического заместителя в домино-процессы, приводящие к образованию би- и полициклических азагетероциклов. Стратегическое направление нашей работы по поиску и изучению новых реакций донорно-акцепторных циклопропанов было связано с разработкой эффективных методов синтеза азот-содержащих гетероциклических соединений, основанных на внутри- и межмолекулярных реакциях нуклеофильного раскрытия трехчленного цикла. Производные индола относятся к одному из «привилегированных» классов органических соединений с точки зрения их фармакологического применения. В рамках первого направления разработан элегантный подход к синтезу функционально замещенных индолинов на основе реакции донорно-акцепторных алкенов, содержащих в орто-положении ароматического заместителя аминогруппу, с илидом Кори и гидридом натрия. Определены факторы, влияющие на эффективность этого подхода, и предложены решения, позволяющие реализовать целевое превращение, подавив побочные реакции. Для получения разнообразных производных индазола, включая индазол-содержащие полициклические системы, предложена разветвленная синтетическая стратегия, основанная на превращении донорно-акцепторных алкенов, содержащих в качестве донора 2-азидоарильную группу, в 2-алкилиденамино-2Н-индазолы. Эти ключевые интермедиаты были далее превращены, в частности, в 2-(азиридин-1-ил)индазолы и 1H-пиразоло[1,5-b]индазолы, представляющие значительный интерес как потенциальные антираковые агенты. Найдено, что донорно-акцепторные алкены, полученные реакцией индан-1,3-диона с различными альдегидами, при взаимодействии с илидом Кори могут быть превращены в необычные диспирановые структуры, содержащие два малых цикла. Кислотно-катализируемой изомеризацией этих циклопропилоксиранов были получены дигидроиндено[1,2-c]пиран-5(1H)-онов, для аза-аналогов которых была продемонстрирована значительная противоопухолевая активность. С другой стороны, эти же алкены были превращены в спиросочлененные донорно-акцепторные циклопропаны, обладающие повышенной реакционной способностью. Было показано, что эти циклопропаны способны реагировать с фенилгидразином даже в отсутствии кислоты Льюиса, образуя при этом с умеренными выходами производные индено[1,2-c]пиридазина, структурные аналоги которых ингибируют белок STAT3 и моноамин оксидазу В, проявляют антитромботическую и антигипертензивную активность. Показано, что реакция донорно-акцепторных циклопропанов с тиоцианат-ионом является эффективным методом синтеза пирролидин-2-тионов. Для эффективного осуществления этого процесса разработаны новые протонные ионные жидкости, уникальной особенностью которых является то, что они выступают в ходе реакции одновременно растворителем, кислотным катализатором и реагентом. Важной особенностью циклических тиоамидов является возможность их легкого превращения в широкий круг моно-, би- и полициклических азот-содержащих гетероциклов. Впервые осуществлено превращение донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих N-арилкарбамоильную группу, в производные бенз[b]азепина, гетероцикла, присутствующего в ряде лекарственных средств, используемых в медицине и ветеринарии. Необычность данного превращения заключается в том, что нуклеофильная атака орто-атома углерода анилинового фрагмента на электрофильный С(2) атом циклопропана представляет собой формально запрещенную 7-endo-tet циклизацию. В условиях кинетического контроля были получены бензазепины с цис-расположением донорного и акцепторного заместителей, присутствовавших в исходном циклопропане. В условиях термодинамического контроля образуются исключительно транс-изомеры, являющиеся продуктами кислотно-катализируемой эпимеризации при малонильном атоме углерода. При использовании соединений, содержащих в качестве анилинового фрагмента индолин и тетрагидрохинолин, были получены сложнодоступные трициклические системы тетрагидроазепино[3,2,1-hi]индола и тетрагидро-1H-азепино[3,2,1-ij]хинолина, входящие в состав ряда природных и синтетических биологически активных веществ. Необходимо подчеркнуть, что разработанный метод позволяет получать столь сложные системы из простых коммерчески доступных реагентов (индолин или тетрагидрохинолин, альдегид, моноэфир малоновой кислоты, иодид триметилсульфоксония) всего в 4 стадии. На основании анализа результатов проведенных квантово-химических расчетов широкой серии донорно-акцепторных циклопропанов впервые предложена модель для описания и качественного предсказания их реакционной способности. Тщательный анализ литературных данных подтверждает эффективность данной модели. В ходе изучения биоактивности синтезированных соединений идентифицированы два вещества, демонстрирующие значительную активность как ингибиторы сигнального белка и активатора транскрипции STAT3.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
При выполнении данного Проекта, направленного на разработку оригинальных методов получения физиологически активных веществ из легко доступных донорно-акцепторных (ДА) алкенов и циклопропанов, в 2019 г. были достигнуты следующие результаты: - Разработан новый подход к формированию дигидро-2H-пиранового фрагмента в результате катализируемой кислотой Льюиса рециклизации активированных 2-циклопропилоксиранов. - Cинтезирована серия ранее неизвестных [2-(алкилиденамино)индазол-3-ил]малонатов на основе взаимодействия 2-азидобензилиденмалонатов с ароматическими альдегидами в присутствии полимерно связанного трифенилфосфина. Разработан препаративный процесс их азиридинирования по реакции Кори-Чайковского. Получающиеся при этом азиридины представляют интерес для фармакологии как сами по себе, так и как интермедиаты в синтезе сложных полициклических молекул, содержащих один или несколько фармакофорных фрагментов. - Используя катализируемую кислотой Льюиса перегруппировку ДА циклопропанов, в которых одним из акцепторов является N-арилкарбамоильная группа, синтезирована широкая серия бензо[b]азепинов, представляющих собой важный структурный фрагмент различных природных и синтетических биоактивных соединений. Показано, что диастереоселективность реакции контролируется временем её проведения (через 1-3 ч после начала реакции образуются исключительно цис-изомеры, через 24-36 ч – транс-изомеры). На основании экспериментальных данных и расчетов методом B3LYP/6-311G** предложен постадийный механизм данной рециклизации, включающий образование комплекса ДА циклопропана с кислотой Льюиса, вращение амидной группы вокруг связи С–С, генерацию 1,3-цвиттер-ионного интермедиата, его циклизацию с образованием аренониевого иона и внутримолекулярный перенос протона к енолят-аниону. - Разработанная синтетическая стратегия была успешно применена для получения бензоксепинов из соответствующих фениловых эфиров. - Нами предложен простой одностадийный метод получения 2-арил-2-цианоэтил замещенных малонатов обработкой ДА циклопропанов триметилсилилцианидом в гексафторизопропаноле в присутствии каталитических количеств трис(пентафторфенил)борана или трифторметансульфоновой кислоты. Показано, что полученные соединения могут быть превращены в производные глутаровой или δ-аминовалериановой кислот, 3-арилпиперидины и другие ценные продукты. - Мы продемонстрировали, что использование системы TMS-Nu/TfOH/HFIP позволяет эффективно раскрывать ДА циклопропаны цианат-ионом и вторичными аминами, в том числе малоактивные. - Изучено использование протонных ионных жидкостей как растворителей и катализаторов для нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом с образованием γ-азидокарбонильных соединений, востребованных в синтезе целого спектра гетероциклических соединений. Найдено, что присутствие воды понижает выход целевых продуктов, вызывая протекание побочных процессов. - Для решения проблемы растворимости в органических растворителях источника азид-иона мы предложили использовать новый реагент – азид 4-(диметиламино)пиридиния, представляющий собой твердое стабильное малогигроскопичное вещество, растворимое в органических растворителях и способное выступать не только как источник азид-иона, но и как синтетический эквивалент азотистоводородной кислоты. - Было изучено взаимодействие илида Кори с 2-гидроксихалконами и найдено, что при проведении реакции в ДМФА при комнатной температуре образуются 2,12-диоксатрицикло[7.2.1.0(3,8)]додека-3(8),4,6-триены. Родственные бициклические ацетали, имеющие скелет 2,8-диоксабицикло[3.2.1]октана весьма распространены в природе. - Была исследована биоактивность ряда синтезированных соединений. Найдено, что все изученные соединения проявляют умеренную цитотоксичность и умеренный, хотя и измеримый, эффект на рост и разложение микротрубочек тубулина.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В 2020 г. в ходе выполнения проекта было изучено взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 5-амино-1,3-диметилпиразолом. Показано, что в зависимости от условий проведения реакции и природы донорного заместителя в циклопропан-1,1-дикарбоксилатах раскрытие трехчленного цикла протекает в результате атаки либо атомом азота аминогруппы, либо атомом С(4) гетероцикла. В первом случае 5 амино-1,3-диметилпиразол ведет себя как типичный ароматический амин, во втором – как классический енамин. Хотя отдельные примеры взаимодействия енаминов с донорно-акцепторными циклопропанами ранее были описаны, использование в такой роли гетероароматических аминов было неизвестно. Развивая это направление, мы изучили реакцию донорно-акцепторных циклопропанов с 6-амино-1,3-диметилурацилом. Известно, что это соединение в реакциях с электрофилами ведет себя либо как енамин, либо как 1,3-динуклеофил. Мы показали, что взаимодействие этого субстрата с донорно-акцепторными циклопропанами действительно протекает как нуклеофильное раскрытие трехчленного цикла в результате атаки на циклопропан атома С(5) исходного урацила с образованием диметилового эфира 2-арил-2-(6-амино-1,3-диметил-2,4(1Н,3Н)-диоксопиримидин-5-ил)этилмалоновой кислоты. Получена серия соединений этого типа. Показано, что в данную реакцию вступают также 6-(алкиламино)-1,3-диметилурацилы. При обработке полученных соединений метилатом натрия в метаноле с последующим алкоксидекарбонилированием по методу Крапчо серия полученных соединений была превращена в соответствующие пиримидиноазепины: 5 арил-1,3-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2,4,8(3Н)-трионы, структурные аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Полученные соединения переданы на испытания физиологической активности. Необычный результат получен при проведении циклизации продукта, полученного из 6-бутиламино-1,3-диметилурацила: вместо пиримидиноазепина был получен N-бутил-5-арил-1,3-диметилциклопентапиримидин-2,4-дион-7-карбоксамид. Его образование можно объяснить протеканием в условиях реакции последовательности превращений, включающей образование пиримидиноазепина, депротонирование СН-кислотного фрагмента и внутримолекулярное нуклеофильное замещение амидной группы СН кислотой. Нами было изучено циклопропанирование 2-гидроксихалконов с образованием 1 ароил-2-(2-гидроксиарил)циклопропанов. Оптимизированы условия проведения этой реакции, получена широкая серия циклопропанов с функциональной группой в орто-положении донорного заместителя, которые, как было показано ранее, способны вступать в необычные превращения с вовлечением в процесс дополнительной функции. Показано, что полученные циклопропаны проявляют повышенную реакционную способность по сравнению с аналогами, не содержащими в орто-положении гидроксигруппы. Параллельно мы оптимизировали условия для превращения 2-гидроксихалконов в 2-фенацил-2,3-дигидробензофураны в результате последовательности «циклопропанирование – кислотно-катализируемая изомеризация». Подобраны условия для осуществления этого процесса без выделения интермедиатов (в условиях «телескопического синтеза»). При дальнейшем варьировании условий проведения найдена возможность превращения исходных соединений в 3-фенацил-2,3-дигидробензофураны и в 2-метоксихалконы. Изучая реакции димеризации донорно-акцепторных циклопропанов, мы разработали новое направление кросс-димеризации, при которой один циклопропан выступает в роли электрофила, атакую по реакции Фриделя-Крафтса донорный ароматический заместитель второго циклопропана, проявляющего относительно невысокую активность в реакциях раскрытия трехчленного цикла. Данное направление было успешно реализовано на примере взаимодействия циклопропана на основе 1,3-индандиона с циклопропанами, содержащими электронодонорные группы в мета-положении ароматического цикла по отношению к циклопропильному заместителю. Показано, что полученные соединения могут быть введены во вторичные процессы циклизации с образованием полициклических соединений. Разработан метод превращения 2-азидобензальдегидов в 2-аминохинолин-3-карбоксамиды. Показано, что окисление полиоксигенированных 5-арил-1-бензилтриазолов приводит к образованию двух продуктов. Один образуется при взаимодействии двух ароматических фрагментов по их орто-положениям; второй является продуктом орто-/ипсо-сочетания с последующим элиминированием метильной группы.