КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-73-00014

НазваниеНовые азот-, фосфор- и серасодержащие циклоди(три)пероксиды – уникальные предшественники противораковых и антибактериальных препаратов

РуководительМахмудиярова Наталия Наильевна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук, Республика Башкортостан

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2018 - 06.2020

Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаАзот-, фосфор-, серасодержащие циклопероксиды, гетероциклизация, циклоконденсация, рециклизация, циклоаминометилирование, антибактериальная и противоопухлевая активности, катализ, лекарственные препараты

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Гетероатомсодержащие пероксиды в основном представлены одним классом – аминопероксидами. Аминопероксиды находят применение в качестве инициаторов радикальной полимеризации, добавок в топливо для повышения цетанового числа, взрывчатых веществ, а также препаратов с антималярийной активностью. Тем не менее, сведения о способах синтеза циклических N-пероксидных соединений в литературе ограничены, что обусловлено легким разрывом О-О связи при взаимодействии пероксидов с аминами. В литературе имеются данные по синтезу трех-, четырех-, пяти-, шести- и восьмичленных аминопероксидов, содержащих моно- и дипероксидные группы наряду с атомом азота. Наличие азотсодержащего пероксидного фрагмента -N-CH2-O-O- в противомалярийных препаратах («RKA182» и «OZ439», природных соединениях (verruculogen или dioxetanone) и обнаруженная у Ad-замещенных тетраоксазоканов цитотоксическая активность, а также отсутствие на сегодняшний день данных по синтезу сера- и фосфор-содержащих пероксидов делают актуальными исследования в области синтеза новых гетероатомсодержащих пероксидных соединений, перспективных в качестве уникальных предшественников противораковых и антибактериальных препаратов. В рамках представленного проекта планируется проведение фундаментальных и прикладных исследований, направленных на разработку новых селективных методов одностадийного синтеза макрогетероциклов пероксидного ряда с азот-, сера- и фосфорсодержащими структурными фрагментами. В основу метода будет положена реакция рециклизации пентаокса- и гексаоксаалканов с нуклеофильными агентами (первичные амины, фосфины α,ω-диамины, α,ω-дитиолы и α,ω-дифосфины) под действием редкоземельных металлов. Последующая функционализация впервые полученных гетероатомных ди- и трипероксидов, проявивших биологическую активность, представляет интерес для фармакологов, т.к. приводят к соединениям, часто превосходящим по своей эффективности соответствующих предшественников за счет увеличения растворимости в биологических средах, повышения избирательности действия, биодоступности, уменьшения терапевтической дозы препарата, преодолевания резистентности. В связи с этим, в данном проекте нами будет исследована возможность синтеза и химических модификаций соединений, обладающих высокой биологической активностью.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта будут разработаны новые методы синтеза ранее не описанных уникальных по структуре азот-, сера- и фосфорсодержащих циклоди(три)пероксидов, перспективных в качестве предшественников противораковых и антибактериальных препаратов. В основу этих методов будет положена разработанная реакция пентаокса- и гептаоксациклоалканов с NH-, SH- и PH-кислотами с участием гомогенных катализаторов на основе солей и комплексов редкоземельных элементов с получением соответствующих аза(тиа-, фосфа)циклоди(три)пероксидов с потенциальной биологической и фармакологической активностью. Размер получаемых пероксидных гетероциклов определяется длиной цепи, вовлекаемых в реакцию α,ω-диаминов, α,ω-дифосфинов и α,ω-дитиолов. Для реализации запланированных превращений будут разработаны высокоактивные катализаторы, позволяющие синтезированть ранее неизвестные гетероатом(N,S,P)содержащие циклодиперокиды и трипероксиды в мягких условиях с высокими выходами и селективностью. Особое внимание будет уделено разработке ключевой стадии метода, которая заключается в селективной рециклизации гептаоксациклоалканов с помощью α,ω-диаминов с использованием в качестве катализаторов соединений на основе редкоземельных металлов. Будет разработана высокоэффективная методология, которая впервые в мировой практике позволит осуществить синтез перспективных для практического применения бициклических триазади(три)пероксидных соединений реакцией циклоаминометилирования гексаоксадиазаспироалканов с N,N-бис(метоксиметил)-N-аминами с участием гомогенных катализаторов. Полученные в ходе выполнения проекта положительные результаты по селективному синтезу азациклопероксидов позволят разработать методы конструирования новых тетра- и гексаоксадифосфаспироалканов катализируемой реакцией пентаокса- и гептаоксациклоалканов с α,ω-дифосфинами. С целью разработки препаративных методов синтеза новых предшественников лекарственных препаратов будет осуществлена каталитическая гетероциклизация впервые полученных гексаоксадифосфаспироалканов c N,N-бис(метоксиметил)-N-аминами или дигалоидалканами с селективным получением неописанных в литературе новых тетра- и гексаоксазадифосфаспиробициклоалканов. В ходе выполнения проекта будет разработан новый эффективный метод синтеза ранее неизвестных серасодержащих циклопероксидов – гексаоксатиаспироалканов, тетра- и гексаоксадитиаспироалканов с участием высокоактивных катализаторов. Подбор катализаторов обусловлен тем, что без катализатора S-содержащие пероксиды не могут быть получены. Для повышения гидрофильности серасодержащих пероксидов будет осуществлено их окисление перекисью водорода или надкислотами в соответствующие сульфоны и сульфоксиды. Расчетными методами будут определены антипаразитарная и противоопухлевая активности впервые полученных макрогетероциклов пероксидного ряда с азот-, сера- и фосфорсодержащими структурными фрагментами с использованием метода молекулярного докинга с последующим проведением испытаний наиболее перспективных соединений на эти виды активности. Для впервые синтезированных аза(фосфа-,тиа)циклопероксидов предусмотрено проведение испытаний на противоопухлевую активности (Институт нефтехимии и катализа РАН, Уфа, Россия. Национальный институт рака (NCI, Bethesda, США) и антибактериальную (в отделе биологически активных исследований института органической химии СО РАН, Новосибирск, Россия и Институте биологии УНЦ РАН, Уфа, Россия)

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В отчетном периоде выполнены фундаментальные и прикладные исследования, направленных на разработку новых селективных методов одностадийного синтеза макрогетероциклов пероксидного ряда с азот-содержащими структурными фрагментами. В основу метода положена реакция рециклизации гептаоксаканов с нуклеофильными агентами (первичные амины и α,ω-диамины) под действием лантанидных катализаторов. Используя проточную цитометрию, впервые было показано, что новые макроциклические димерные аза-трипероксиды являются эффективными индукторами апоптоза в Jurkat, K562, U937 и Hek296. Впервые показана возможность синтеза биологически активных спиросочлененных аза-дипероксидов терпенового ряда гетероциклизацией терпен-бис-гидропероксидов с N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламинами в присутствии EuCl3/γ-Al2O3 в качестве катализатора, а также катализируемой Sm(NO3)3 6H2O реакцией пентаоксаканов с первичными аминами. Впервые получены циклические и ациклические аминопероксиды с противоопухолевой активностью in vitro. Разработан эффективный метод синтеза новых тетраоксаспирододекандиаминов с аминными заместителями в α-положении и тетраоксазаспиробициклоалканов реакцией первичных ариламинов с гем-дигидропероксидами и α,ω-диальдегидами с участием лантанидных катализаторов. Разработан эффективный метод синтеза тетраоксатиаспироалканов, тетраоксатиоканов и гексаоксатиадиспиралканов реакцией пентаоксоканов и гептаоксадиспироалканов с сероводородом участием Sm(NO3)3•6H2O в качестве катализатора.

Публикации

1. Махмудиярова Н.Н, Ишмухаметова И.Р., Джемилева Л.У., Тюмкина Т.В., Дьяконов В.А.,Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Synthesis and Antitumor Activity Novel Dimeric Azatriperoxides RSC Advances, - (год публикации - 2019)

2. Махмудиярова Н.Н., Ишмухаметова И.Р., Тюмкина Т.В., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Synthesis of N-aryl-hexaoxazadispiroalkanes using lanthanide catalysts Tetrahedron Letters, 59, 3161-3164 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.07.010

3. Махмудиярова Н.Н., Рахимов Р.Ш., Тюмкина Т.В., Мещерякова Е.С., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ АЗАДИПЕРОКСИДОВ С УЧАСТИЕМ Sm-СОДЕРЖАЩИХ КАТАЛИЗАТОРОВ Журнал органической химии, - (год публикации - 2019)

4. Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р., Тюмкина Т.В., Мещерякова Е.С., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. A New Synthesis of Tetraoxazaspirododecane-diamines and Tetraoxazaspirobicycloalkanes Tetrahedron, - (год публикации - 2019)

5. Наталия Н. Махмудиярова, Камиль Р. Шангараев, Eкатерина С. Мещерякова, Tатьяна В. Тюмкина, Асхат Г. Ибрагимов, Усеин М. Джемилев Новый метод синтеза N-замещенных спиросочлененных терпеновых аза-дипероксидов ХИМИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, - (год публикации - 2019)

6. Бикмухаметов К.Ш., Мещерякова Е.С., Тулябаев А.Р., Королева Л.С.,Махмудиярова Н.Н., Халилов Л.М. ОСОБЕННОСТИ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ б ГОМОЛОГИЧЕСКОГО РЯДА НОВЫХ СПИРО- ТЕТРАОКСАЗОКАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Материалы XII Всероссийской научной интернет-конференции "ИНТЕГРАЦИЯ НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ В ОБЛАСТИ БИО-И ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И БИОТЕХНОЛОГИИ", 9-10 (год публикации - 2018)

7. Ишмухаметова И.Р., Королева Л.С., Махмудиярова Н.Н. Ибрагимов А.Г. ЭФФЕКТИВНЫЙ КАТАЛИТИЧЕСКИЙ МЕТОД СИНТЕЗА α,ω-БИС[3,6-ДИ(СПИРОЦИКЛОАЛКАН)ГЕКСАОКСАЗАЦИКЛОУНДЕКАН-10-ИЛ]АЛКАНОВ Материалы XII Всероссийской научной интернет-конференции "НТЕГРАЦИЯ НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ В ОБЛАСТИ БИО-И ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И БИОТЕХНОЛОГИИ ", 28-29 (год публикации - 2018)

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Органические пероксиды составляют основу большого числа лекарственных препаратов, обладающих широким спектром биологической активности. Известно, что введение гетероатомных заместителей в пероксикарбоциклы повышает их противоопухолевую, противовирусную и антибактериальную активности. Полезные свойства органических пероксидов обусловлены природой, строением и количеством функциональных групп, содержащихся в их молекулах. В рамках представленного проекта за отчетный пероиод выполнена программы исследований по разработке каталитических методов синтеза стабильных циклических азот-, сера- и фосфорсодержащими пероксидов. В основу решения поставленной задачи была положена катализируемая соединениями лантанидов реакция рециклизации пентаоксаспироалканов и гептакоксаспироалканов с нуклеофильными агентами, такими как фенилфосфин, сероводород и первичные амины. За отчетный период нами были получены следующие наиболее значимые результаты: Впервые осуществлен селективный синтез новых типов 8- и 11-членных циклических фосфорсодержащих ди- и трипероксидов рециклизацией пентаоксаспироалканов (пентаоксаканов) и гептаоксадиспироалканов с фенилфосфином, под действием катализатора La(NO3)3•6H2O. - Впервые разработан подход, позволяющий синтезировать новые классы стабильных тетраоксатиаспироалканов, тетраоксатиоканов и гексаоксатиадиспироалканов реакцией пентаоксаспироалканов, пентаоксаканов и гептаоксадиспироалканов с сероводородом в присутствии катализаторов на основе Sm(NO3)3.6H2O. - Разработан эффективный метод синтеза гексаоксазадиспироалканаминов реакцией гептаоксадиспироалканов с 1-замещенными гидразинами с участием Sm-содержащих катализаторов. - Разработан новый метод синтеза макроциклических гексаоксадиазадиспироалканов с гидразиновым фрагментом гетероциклизацией 1,1'-перокси-бис-(1-гидропероксициклоалканов) с альдазином под действием лантанидных катализаторов. - Разработан эффективный метод синтеза новых спиросочлененных аза-дипероксидов терпенового ряда гетероциклизацией терпенбисгидропероксидов N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламинами в присутствии EuCl3/γ-Al2O3 в качестве катализатора, а также катализируемой Sm(NO3)3•6H2O реакцией пентаоксаканов с первичными аминами, в том числе с 4-аминохинолином. - Показана высокая цитотоксическая активность новых макроциклических S-содержащих ди- и трипероксидов, а также азатрипероксидов в отношении опухолевых культур Jurkat, K562, U937, HL60 и фибробластов. Сведения о методах синтеза указанных выше пероксидных соединений в одну препаративную стадию в литературе отсутствуют. Выполненное исследование по синтезу циклических гетероатомсодержащих пероксидов представляется перспективным, поскольку некоторые из синтезированных нами соединений являются аналогами известных пероксидов с высокой противоопухолевой активностью (синтетические «стероидные тетраоксаны», сесквитерпеновые эндопероксиды, Plakinic acid C, Plakorin, Plakortolides A-H). Значимость результатов заключается в разработке новых каталитических превращений с получением ранее неописанных ди- и трипероксидов с гетероатом(N,P,S)содержащими заместителями, перспективных в качестве потенциальных предшественников средств профилактики и защиты организма от онкологических заболеваний.

Публикации

1. Махмудиярова Н.Н., Ишмухаметова И.Р., Джемилева Л.У., Дьяконов В.А., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Гидразины в синтезе N-арил(алкил)-N-(гексаоксазаспироалканил)аминов, обладающих цитотоксической активностью Журнал органической химии, 5, 56, 746-752 (год публикации - 2020)

2. Махмудиярова Н.Н., Ишмухаметова И.Р., Джемилева Л.У., Дьяконов В.А., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. First Example of Catalytic Synthesis of Cyclic S-containing Di- and Triperoxides Molecules, 25, 8, 1874 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/molecules25081874

3. Махмудиярова Н.Н., Ишмухаметова И.Р., Джемилева Л.У., Тюмкина Т.В., Дьяконов В.А., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Synthesis and anticancer activity novel dimeric azatriperoxides RSC Advances, 9, 18923-18929 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1039/C9RA02950H

4. Махмудиярова Н.Н., Королева Л.С., Мещерякова Е.С., Ибрагимов А.Г. Эффективный каталитический метод синтеза Ad-замещенных α,ω-ди(тетраоксазокан-7-ил)алканов Журнал Органической Химии, 3, 56, 360-367 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.31857/S0514749220030027

5. Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р., Джемилева Л.У., Тюмкина Т.В., Мещерякова Е.С.,Дьяконов В.А.,Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. New synthesis of tetraoxaspirododecane-diamines and tetraoxazaspirobicycloalkanes RSC Advances, 9, 29949-29958 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1039/c9ra06372b

6. Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р., Мещерякова E.С., Тюмкина T.В., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Новый метод синтеза N-замещенных спиросочлененных терпеновых аза-дипероксидов Химия гетероциклических соединений, 55,11, 1111-1119 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1007/s10593-019-02586-3

7. Халилов Л.М., Мещерякова Е.С., Бикмухаметов К.Ш., Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р., Тулябаев А.Р. How the oxazole fragment influences the conformation of the tetraoxazocane ring in a cyclohexanespiro-3 000 -(1,2,4,5,7-tetraoxazocane): singlecrystal X-ray and theoretical study Acta Cryst. С, С75 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1107/S2053229619012592

8. Махмудиярова Н.Н., Ибрагимов А.Г. Cyclic and Acyclic Azaperoxides Biomed J Sci & Tech Res., 21, 15650-15667 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.26717/BJSTR.2019.21.003561

9. К.Ш. Бикмухаметов, Е.С. Мещерякова, А.Р. Тулябаев, Л.С. Королева, Н.Н. Махмудиярова, Л.М. Халилов Кристаллическое строение 1,4-ди-спиро[адамантан-2,3’-[1,2,4,5,7]тетраоксазокан]-7’-ил)бутана Материалы XIII Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» , г. Уфа, с.25 (год публикации - 2019)

10. Н.Н. Махмудиярова, И.Р. Ишмухаметова, К.Р. Шангараев, Л.С. Королева, A.Г. Ибрагимов, У.M. Джемилев Первый пример каталитического синтеза циклических S-содержащих ди- и трипероксидов Материалы III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), Екатеринбург, с.41 (год публикации - 2019)

11. Н.Н. Махмудиярова, И.Р. Ишмухаметова, К.Р. Шангараев, Л.С. Королева, Л.У. Джемилева, В.A. Дьяконов, A.Г. Ибрагимов, У.M. Джемилев Синтез и противоопухолевая активность димерных азатрипероксидов Материалы III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), Екатеринбург, с.59 (год публикации - 2019)

12. Н.Н. Махмудиярова, К.Р. Шангараев, И.Р. Ишмухаметова, Л.С.Королева Первый пример каталитического синтеза циклических S-содержащих ди- и трипероксидов Материалы VI международной молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современного материаловедения», Уфа, с.231-234 (год публикации - 2019)

13. Н.Н. Махмудиярова, К.Р. Шангараев, Л.С. Королева, И.Р. Ишмухаметова, Е.С. Мещерякова, Л.У. Джемилева, В.A. Дьяконов, A.Г. Ибрагимов, У.M. Джемилев Новый метод синтеза спиро-тетраоксепан-диаминов и тетраоксазаспиробициклоалканов Материалы III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), Екатеринбург, с.36 (год публикации - 2019)

14. Н.Н. Махмудиярова, Л.С. Королева, И.Р. Ишмухаметова, К.Р. Шангараев, Е.С. Мещерякова, A.Г. Ибрагимов, У.M. Джемилев Новый метод синтеза N-замещенных спиросочлененных терпеновых аза-дипероксидов Материалы III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), Екатеринбург, с.35 (год публикации - 2019)

15. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Махмудиярова Н.Н., Ишмухаметова И.Р. Способ получения гексаоксатиодиспироалканов. -, Заявка № 2020110190 (год публикации - )

16. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Махмудиярова Н.Н., Ишмухаметова И.Р. Способ получения 2-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.6.7]трикозан-20-ил)уксусных кислот. -, Заявка № 2019131782 (год публикации - )

17. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р. Способ получения (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов -, Заявка № 2019132445 (год публикации - )

18. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р. Способ получения 7'-арилспиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,3'-[1,2,4,5,7]тетраоксазоканов] -, Заявка № 2019132798 (год публикации - )

19. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р. Способ получения тетраоксатиоспироалканов. -, Заявка № 2019142060 (год публикации - )

20. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Махмудиярова Н.Н., Шангараев К.Р. Способ получения 3,3-дизамещенных 1,2,4,5,7-тетраоксатиоканов -, Заявка № 2019142059 (год публикации - )

21. У.М.Джемилев, А.Г.Ибрагимов, Н.Н. Махмудиярова, Л.С.Королева Способ получения α,ω-ди-(спиро[адамантан-2,3’ – [1,2,4,5,7]-тетраоксазонан]-7’-ил)алканов -, Заявка № 2019132000 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
В результате проведенных исследований разработаны каталитические методы селективного синтеза практически важных макрогетероциклов пероксидного ряда с азот-, серу- и фосфорсодержащими структурными фрагментами, основанные на реакции рециклизации гептаоксаканов и пентаоксаканов с нуклеофильными агентами (α,ω-диамины, первичные амины, фенилфосфин, сероводород, гидразин и его производные) под действием лантанидных катализаторов. Разработанные в работе новые методы синтеза гетероатомсодержащих пероксидов различной структуры перспективны для использования не только в лабораторной практике, но и для создания на их основе современных химических технологий получения широкого ассортимента полезных веществ и материалов, в том числе противоопухлевых препаратов. Впервые синтезированные 3,6-ди(спироциклоалкан)замещенные 1,2,4,5,7,8,10-гептаоксациклоундеканы, α,ω-ди(1,2,4,5,7,8-гексаокса-10-азациклоундекан-10-ил)алканы, спиро-тетраоксадодекандиамины, тетраоксазаспиробициклоалканы, S-содержащие ди- и трипероксиды, а также трипероксиды с гидразиновым фрагментом исследовали на их цитотоксическую активность против клеточных линий фибробластов Jurkat, K562, U937. Независимо от заместителя исходные 3,6-ди(спироциклоалкан)замещенные 1,2,4,5,7,8,10-гептаоксациклоундеканы имеют практически одинаковую цитотоксичность для линий Jurkat, K562, U937, а значения IC50 для данных клеток находятся в интервале - 5.93-8.12 µM, тогда как для клеток линии Hek293 IC50 составляет 14.29-18.26 µM, соответственно. Для синтезированных димерных молекул - α,ω-ди(1,2,4,5,7,8-гексаокса-10-азациклоундекан-10-ил)алканов цитотоксичность возростает от 2 до 4 раз по сравнению с исходными молекулами. Наибольшую цитотоксичность имеет димер 1,10-бис-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.610.77]-трикозан-20-ил)декан, построенный из двух трипероксидных молекул и 1,10-декандиамина. Проведенные эксперименты по индукции апоптоза и влиянию на клеточный цикл изучаемых соединений позволяют понять, по какому пути происходит гибель клеток - по апоптотическому или пути некроза. Для исследования индукции апоптоза был выбран 1,10-бис-(8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.610.77]трикозан-20-ил)декан, проявивший наибольшую цитотоксичность в отношении использованных клеточных линий. Исследована апоптозиндуцирующая активность соединений на клетках Т-клеточной лейкемии. Наиболее высокий процент раннего и позднего апоптоза при добавлении соединения к культуре клеток Jurkat наблюдался при концентрации 3 µL и составил 32.94 - 53.71%. Показано, что синтезированные димерные азотпероксидные молекулы проявляют высокую цитотоксическую активность в отношении опухолевых культур Jurkat, K562, U937 и условно нормальной клеточной линии Hek293, а также являются индукторами апоптоза и вызывают арест клеточного цикла, влияя на все его фазы. Обнаружено, что синтезированные спиро-тетраоксадодекандиамины и тетраоксазаспиробициклоалканы проявляют цитотоксический эффект на все выбранные линии опухолевых клеток в широком диапазоне от 11,49 до> 500 мкМ. Наиболее сильную цитотоксическую активность проявили пероксиды, синтезированные по реакции 1,1-дигидропероксициклопентана или 1,1-дигидропероксициклогексана и фтор (бром) ариламинов. Замена атомов брома или фтора атомом хлора в фенильном заместителе исследуемых пероксидов приводит к значительному снижению их цитотоксичности с выраженным избирательным действием на миелоцитарные (K562) и моноцитарные (U937) клеточные культуры, по сравнению с цитотоксичностью изучаемых соединений для лимфоцитов линии Jurkat. В то же время спиро-тетраоксадодекандиамины с двумя фторароматическими заместителями или хлорароматическими-фрагментами проявляли меньшую цитотоксичность по сравнению с тетраоксазаспиробициклоалканами. Синтезированные соединения имеют индекс селективности (SI) по отношению ко всем опухолевым клеткам от 4 до 10 (SI = IC50 фибробласты / IC50 раковые клетки). Показано, что синтезированные S-содержащие ди- и трипероксиды проявляют цитотоксический эффект в отношении ряда суспензионных опухолевых клеточных линий (Jurkat, K562, U937, HL60) в диапазоне 2.24-65.81 µM и нормальных фибробластов 79.17-195.87 µM. Синтезированные соединения имеют довольно высокий индекс селективности (SI = IC50 fibroblasts/IC50 cancer cells) по отношению к опухолевым клеткам Jurkat, HL60 и K562, лежащий в диапазоне от 8 до 35, тогда как для культуры U937 индекс селективности варьировал в пределах от 3 до 7. Наибольшую цитотоксическую активность (2.24-11.79 µM) проявили 3,12-диметил-7,8,15,16,20,21-гексаокса-18-тиадиспиро[5.2.59.76]геникозан, синтезированный на основе 4-метилциклогексанового производного, а также ряд дипероксидов (6,7,11,12-тетраокса-9-тиаспиро[4.7]додекан, 7,8,12,13-тетраокса-10-тиаспиро[5.7]тридекан, 1,2,6,7-тетраокса-4-тиаспиро[7.11]нонадекан, 3-гексил-3-метил-1,2,4,5,7-тетраоксатиокан, 3-бутил-3-этил-1,2,4,5,7-тетраоксатиокан). При этом, наблюдается выраженное избирательное действие к миелоцитарным (К562) и лимфоцитарным (Jurkat, HL60) клеточным линиям, в сравнении с цитотоксичностью исследованных соединений к культуре клеток моноцитарного происхождения (U937). Наименьшую цитотоксичность по отношению к исследованным опухолевым культурам проявили симметричные дипероксиды 3,3-дибутил-1,2,4,5,7-тетраоксатиокан и 3-(адамантил-2-ил)-1,2,4,5,7-тетраоксатиокан. Обнаружено, что синтезированные азатрипероксиды проявляют цитотоксический эффект на все выбранные линии опухолевых клеток в широком диапазоне от 4.56 до > 500 мкМ. Наиболее сильную цитотоксическую активность проявили пероксиды N-(трет-бутил)-8,9,17,18,22,23-гексаокса-20-азадиспиро[6.2.610.77]трикозан-20-амин и 17,20-бис(4-метоксифенил)-3,12-диметил-7,8,15,16,21,22-гексаокса-18,19-диазадиспиро[5.2.59.86]докозан, в структуре которых два спироалкановых заместителя и структурные фрагменты гидразина и трет-бутилгидразина. Азапероксиды, построенные на основе арилгидразинов проявили меньшую цитотоксичность с выраженным избирательным действием к лимфоцитам линии Jurkat, по сравнению с цитотоксичностью исследуемых соединений к миелоцитарным (K562) и моноцитарным (U937) клеточным культурам. Синтезированные макрогетеропероксиды испытаны на противоопухлевую активность in vitro и in vivo в Центре молекулярного дизайна и биоскрининга биологически активных соединений при Институте нефтехимии и катализа РАН. Проведенные испытания свидетельствуют о возможности практического использования полученных результатов для создания новых эффективных противоопухолевых препаратов.