КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-73-00186

НазваниеЭффективные синтетические методы на основе функционализированных енаминодионов для получения циклических дикетокислот как потенциальных ингибиторов ВИЧ интегразы

РуководительОбыденнов Дмитрий Львович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2018 - 06.2020 

Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаЕнаминодионы, 4-оксибутан-1,3-дионы, дикетокислоты, 4-пироны, реакция Михаэля, циклоконденсация, 3-окси-4-пиридоны, диароилбензолы, ВИЧ интеграза

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Данный проект посвящен химии новых 2-аминометилиден-4-оксибутан-1,3-дионов, а также полученных на их основе 5-ацил-3-окси-4-пиронов. Основное внимание будет уделено использованию данных билдинг-блоков в синтезе карбо- и гетероциклических молекул, содержащих фрагмент дикетокислоты (2,4-дикетобутановой кислоты), присутствие которого делает полученные продукты перспективными в качестве ингибиторов ВИЧ интегразы. Енаминодионы являются доступными и реакционноспособными субстратами, содержащими несколько электрофильных и нуклеофильных центров, что позволяет рассматривать их как удобные многоцелевые интермедиаты для конструирования разнообразных классов соединений и поиску новых трансформаций на их основе. Дополнительной возможностью для синтетического использования енаминодионов является их превращение в новые поликарбонильные билдинг-блоки, 5-ацил-3-окси-4-пироны, с использованием которых можно реализовать конвергентный подход ко многим классам соединений, что является важным для создания библиотек веществ для дальнейших биологических исследований. Несмотря на то, что енаминодионы нашли широкое применение в органическом синтезе, при этом какие-либо данные об 2-аминометилиден-4-оксибутан-1,3-дионах отсутствуют. Среди родственных соединений известны только енаминированные производные 4-оксиацетоуксусного эфира, которые являются важными интермедиатами для получения долутегравира, ингибитора ВИЧ интегразы второго поколения. При этом круг известных реакций для последних соединений является очень ограниченным, описаны только реакции ацилирования производными щавелевой кислоты и взаимодействие с аминами. Данные химические свойства не раскрывают полностью синтетических потенциал таких молекул для получения циклических соединений, содержащих дикетокислотный фрагмент. В данном проекте будут рассмотрены новые трансформации енаминодионов, базирующие на самоконденсации, взаимодействии с амбифильными реагентами и [4+2]-циклоприсоединении. В результате выполнения работы также будут предложены такие новые высокоактивные билдинг-блоки, как 4-окси-1,3-дикетоны, 4-окси-2-енамино-1,3-дионы и 5-ацил-3-окси-4-пироны, которые могут быть использованы для поиска новых современных лекарств против ВИЧ.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта будут получены следующие результаты: 1) Будет осуществлен синтез 4-оксибутан-1,3-дионов и енаминодионов на их основе. В результате будут введены в синтетический обиход простейшие и ранее неизвестные билдинг-блоки. Разработаны удобные методики их получения, которые могут быть масштабированы на мультиграммовые количества. 2) Осуществлен синтез замещенных бензолов, содержащих дикетобутановый фрагмент, на основе самоконденсации енаминодионов. Будут установлены механизм и границы применимости данной трансформации. Обнаруженная реакция является новым превращением и позволит в дальнейшем обогатить химию енаминодионов. 3) Будут получены новые 5-ацил-3-окси-4-пиронов на основе конденсации енаминодионов с ацилирующими реагентами. Исследованы их химические свойства в реакциях с нуклеофильными реагентами. Таким образом, будут предоставлены новые интермедиаты для конвергентного синтеза разнообразных гетероциклов, содержащих фрагмент дикетобутановой кислоты, в том числе аналогов долутегравира и биктегравира. 4) Будут разработаны на основе енаминодионов методы получения гетероциклов и полициклических систем с использованием реакций с амбифильными реагентами и [4+2]-циклоприсоединения. Данные превращения позволят установить новые аспекты реакционной способности енаминодионов и их синтетического применения, в том числе включая синтез производных дикетобутановой кислоты. В ходе выполнения проекта будут предложены новые поликарбонильные билдинг-блоки и разработаны новые методы получения широкого ряда карбо- и гетерогетероциклов, содержащих фрагмент дикетокислоты. Все ожидаемые результаты соответствуют мировому уровню работ в данной области науки и могут быть в дальнейшем применены для поиска новых соединений, проявляющих анти-ВИЧ активность. Полученные данные будут опубликованы в 3 статьях в таких международных журналах, как Mendeleev Communications (IF = 1.74), Tetrahedron Letters (IF = 2.2), Tetrahedron (IF = 2.6), Org. Biomol. Chem. (IF = 3.5), J. Org. Chem. (IF = 4.8), Org. Lett. (IF = 6.6).

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
1) Разработан удобный, препаративный и легко масштабируемый метод синтеза 4-RO-замещенных 1-арилбутан-1,3-дионов путем конденсации метил оксиацетатов с ацетофенонами в присутствии гидрида натрия в диэтиловом эфире. Данные дикетоны были получены с выходами 54–85%, при этом выделение продуктов в чистом виде осуществляется без использования колоночной хроматографии. 2) Взаимодействие 4-RO-замещенных 1-арилбутан-1,3-дионов с ДМА ДМФА протекает с высокой селективностью и приводит к образованию 4-RO-замещенных 2-аминометилиден-1-R-бутан-1,3-дионов с выходами 40–95%. Данные соединения представляют собой удобную платформу для получения циклических производных дикетобутановой кислоты. 3) Показано, что енаминодионы подвергаются самоконденсации с образованием биологически важных и труднодоступных другими методами диацил-замещенных фенолов (36–97%) и пирокатехинов (29–73%). Кипячение в присутствии гидрида лития и тетраэтоксисилана является наиболее оптимальными условиями проведения реакции. 4) Обнаружено, что 4-RO-замещенные енаминодионы подвергаются ацилированию с помощью хлорангидридов карбоновых кислот или 1-ацилбензотриазолов с образованием 3-окси-5-ацил-4-пиронов в присутствии бромида магния и третичного амина. Предложен метод синтеза 5-ароил-3-окси-2-фенил-4-пиронов и 5-ароил-3-окси-2-(2-фурил)-4-пиронов, которые представляют дальнейший интерес в качестве высокоактивных билдинг-блоков для конструирования на их основе разнообразных гетероциклов.

 

Публикации

1. Обыденнов Д.Л., Чернышова Е.В., Сосновских В.Я. Self-Condensation of Enaminodiones as a Method for Benzene Ring Construction: Synthesis of Diacyl-Substituted Phenols and Catechols The Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b00623

2. Викторова В.В., Обыденнов Д.Л., Чернышова Е.В., Сосновских В.Я. СИНТЕЗ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ ЕНАМИНОДИОНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ БЕНЗОФЕНОНОВ И 4-ПИРОНОВ Тезисы докладов XXIX Российской молодежной научной конференции с международным участием «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», С. 342 (год публикации - 2019)

3. Чернышова Е.В., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. Синтез и самоконденсация 4-оксизамещенных енаминодионов Сборник тезисов IV Междисциплинарного симпозиума по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике "Моби-химфарма2018", C. 191 (год публикации - 2018)

4. Чернышова Е.В., Обыденнов Д.Л., Сосонвских В.Я. Синтез новых 4-оксизамещенных енаминодионов и некоторые реакции на их основе BOOK OF ABSTRACTS 2nd Conference "Modern synthetic methodologies for creating drugs and functional materials" (MOSM2018), СД-34 (год публикации - 2018)

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
1) Был найден новый, общий, удобный и легко масштабируемый метод кислотно-катализируемого ацилирования енаминодионов через «мягкую енолизацию» с использованием ацилбензотриазолов в присутствии бромида магния, определены границы применимости данного подхода. Этот метод открывает прямой доступ к широкому ряду 5-ацил-3-окси-4-пиронов, которые являются аналогами природных рапиконов и фуниконов и могут быть рассмотрены как новые билдинг-блоки для введения фрагмента дикетокислоты в различные классы соединений. Показано, что данный подход может применим для ацилирования 2-(диметиламинометилиден)ацетоацетатов, что позволяет получить эфиры 4-пирон-3-карбоновых кислот. 2) Исследованы методы модификации пиронового кольца 5-ацил-3-окси-4-пиронов: а) осуществлено дебензилирование, приводящее к 3-гидрокси-5-ацил-4-пиронам, что важно с для увеличения растворимости в воде для дальнейшего исследования биологической активности; б) проведено селективное эпоксидирование пиронового кольца в мягких условиях для синтеза бициклических 5,6-эпокси-4-пиронов, которые предоставляют новые возможности для конструирования циклических дикетокислот. 3) Получены гетероциклические структуры пиридинового и пиразольного ряда, содержащие фрагмент дикетобутановой кислоты, на основе трансформаций 5-ацил-3-окси-4-пиронов c N-моно- и N-бинуклеофилами, которые протекают через раскрытие пиронового кольца. Для данных превращений наблюдался ряд особенностей: в случае проведения взаимодействия с аминами образовывались поликарбонильные соединения, которые могли быть подвергнуты циклизации в кислой среде, а в случае аммиака протекало необычное двойное аминирование, что приводило к 4-амино-5-ацил-3-оксипиридинам. 4) Осуществлен синтез полициклических 4-пиридонов, этил 4-оксо-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7а-карбоксилатов, путем реакции [3+2]-циклоприсоединения 4-пиридонов, полученных из этиловых эфиров 5-ацил-4-пирон-2-карбоновых кислот и аминов, с азометин-илидом, сгенерированным из параформа и саркозина. Исследована селективность данного превращения и показано, что диполярное циклоприсоединение протекает преимущественно по связи С2-С3 этиловых эфиров 5-ацил-4-пиридон-2-карбоновых кислот.

 

Публикации

1. Обыденнов Д.Л., Викторова В.В., Чернышова Е.В., Ширинкин А.С., Усачев С.А., Сосновских В.Я. Direct Synthesis of 5-Acyl-3-oxy-4-pyrones Based On Acid-­Catalyzed Acylation of Enaminodiones with Acylbenzotriazoles via Soft Enolization Synthesis, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1055/s-0040-1707471

2. Ациклические енаминодионы в синтезе гетероциклических соединений Ациклические енаминодионы в синтезе гетероциклических соединений Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2020)

3. Викторова В.В., Чернышова Е.В., Ширинкин А.С., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. СИНТЕЗ 3-АЦИЛ-4-ПИРОНОВ НА ОСНОВЕ АЦИЛИРОВАНИЯ ЕНАМИНОДИОНОВ АЦИЛБЕНЗОТРИАЗОЛАМИ Сборник тезисов III международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), СД-34 (год публикации - 2019)

4. Обыденнов Д.Л., Чернышова Е.В., Хамматова Л.Р., Сосновских В.Я. Synthetic application of 4-pyrones for the preparation of diketoacids as potential HIV integrase inhibitors Absracts of 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry with international participants, p. 91 (год публикации - 2019)

5. Стебеньков В.Д., Обыденнов Д.Л., Хамматова Л.Р., Сосновских В.Я. Взаимодействие эфиров 5-ацил-4-пирон-2-карбоновых кислот с аминами как метод получения открыто-цепных поликарбонильных структур Тезисы всероссийской конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова", С. 89 (год публикации - 2019)

6. Чернышова Е.В., Обыденнов Д.Л., Сосновских В.Я. СИНТЕЗ ДИАЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНОЛОВ И ПИРОКАТЕХИНОВ Сборник тезисов VI Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С. 243 (год публикации - 2019)

Возможность практического использования результатов
В работе разработан общий метод для синтеза целого ряда новых 5-ацил-3-окси-4-пиронов, которые являются высокоактивными билдинг-блоками для введения фрагмента дикетобутановой кислоты в различные классы соединений и представляют дальнейших интерес в качестве удобного инструмента для дизайна биологически активных структур, способных ингибировать металлоэнзимы (ВИЧ интегразу и обратную транскриптазу) и проявляющих высокую противовирусную активность, что становится особенно актуально в связи с пандемией, вызванной COVID-19.