КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 18-73-00297
НазваниеНовый тип гидрофобно-модифицированных сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов – синтез, самоорганизация и взаимодействие с цитостатиками в водных растворах
РуководительОрехов Дмитрий Валерьевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородский государственный технический университет им. Р.Е. Алексеева", Нижегородская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2018 - 06.2020 |
Конкурс№29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-301 - Синтез и химические превращения макромолекул
Ключевые словаАлкоксиэтиленгликоль(мет)акрилаты, радикальная растворная сополимеризация, неконтролируемая, РАФТ, амфифильные гребнеобразные сополимеры, водные растворы, самоорганизация, полимерные мицеллы, цитостатики
Код ГРНТИ31.25.00
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Проект направлен на решение одной из приоритетных проблем химии высокомолекулярных соединений – разработку простых в реализации методов синтеза амфифильных полимеров, образующих в водных растворах устойчивые полимерные мицеллы, которые способны эффективно выполнять функцию наноконтейнеров для контролируемой доставки цитостатиков 3 поколения в организме при химиотерапии онкозаболеваний. Лекарственные вещества для лечения онкологических заболеваний, заключенные в традиционных лекарственных формах, не полностью проявляют свой терапевтический потенциал из-за неравномерности попадания в организм и ограничений, связанных с токсическим воздействием на здоровые органы. Разработка полимерных нанокотейнеров как средств направленной и контролируемой доставки цитостатиков непосредственно в клетки опухоли является одним из наиболее исследуемых направлений в разработке методов лечения онкозаболеваний. Несмотря на многочисленные проводимые исследования, проблема разработки полимерных наноконтейнеров с требуемым набором свойств является нерешенной. Для ее решения необходимо создавать новые типы наноконтейнеров, исследовать их свойства в различных условиях, взаимодействие с цитостатиками, и проводить на основе этого отбор наиболее перспективных вариантов для следующих этапов работ по созданию лекарственных препаратов нового поколения.
Задачей данного проекта является разработка простого метода получения нового типа гидрофобно-модифицированных сополимеров алкоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов, которые образуют в водных растворах полимерные мицеллы повышенной устойчивости и способны эффективно удерживать в ядре этих мицелл гидрофобные цитостатики, контролируемо выделяя их с заданной скоростью. Планируется разработка синтеза и исследование свойств полимеров метоксиолиго(этиленгликоль)метакрилатов, гидрофобно-модифицированных звеньями алкокси(С4-С20)олигоэтиленгликольметакрилатов или полимеров метоксиолигоэтиленгликольакрилатов гидрофобно-модифицированных звеньями алкокси(С4-С20)олигоэтиленгликольакрилатов (при содержании в исходных мономерах 3-25 оксиэтильных звеньев). Для синтезируемых амфифильных полимеров за счет варьирования баланса амфифильности боковых заместителей и макромолекул в целом (он определяется содержаним и строением гидрофильных и гидрофобных боковых фрагментов и выбором метакриловых или акриловых мономеров) будут подобраны условия сохранения водорастворимости и формирования в водных растворах полимерных мицелл с заданными свойствами.
Отличительной особенностью разрабатываемых полимеров нового типа является то, что концевые гидрофобные линейные алкильные группы С4-С20 боковых ответвлений соединены с основной гидрофобной макромолекулярной цепочкой через гидрофильные олигоэтиленгликолевые фрагменты. Такие полимеры и образуемые ими в водных растворах полимерные мицеллы ранее не изучались, и все проводимые в проекте исследования будут иметь научную новизну.
Сополимеризуемые сомономеры имеют одинаковое строение метакрилоилоксиэтильного или акрилоилоксиэтильного фрагментов, их реакционная способность при радикальной полимеризации в гомогенных растворах мало отличается. Поэтому получаемые сополимеры будут иметь равномерное распределение гидрофобных фрагментов по длине макромолекул, а синтезируемые сополимеры будут иметь высокую степень композиционной однородности.
Для синтеза сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов и алкокси (С4-С20)олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов будут использованы методы традиционной свободнорадикальной полимеризации и полимеризации с обратимой передачи цепи по механизму присоединения-фрагментации - РАФТ-полимеризации (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization). Это позволит получить сополимеры с широким молекулярно-массовым распределением (в первом случае) и узким (во втором), для которых будет проведен сравнительный анализ различных свойств в водных и водно-солевых растворах.
На первом этапе работ будет исследована кинетика полимеризации и отработаны методики синтеза водорастворимых сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов с алкокси(С4-С20)олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатами, отличающихся содержанием звеньев с гидрофобными алкильными группам, строением гидрофобных н-алкильных групп (С4-С20), содержанием оксиэтильных звеньев в сомономерах (3-25), молекулярной массой (10-100 кДа), коэффициентом полидиспесности (от 1,3 до 4,0). Для синтезированных гидрофобно-модифицированных полимеров олигоэтиленгликоль(мет)акрилатов будет показано влияния характеристик (состава полимеров, средней молекулярной массы, коэффициента полидисперсности) на реологию их водных и водно-солевых растворов (получены изотермы динамической вязкости при варьировании динамических нагрузок и температур), определены интервалы температур и рН, при которых происходят конформационные и фазовые переходы (найдены значения НКТР полимеров), определены значения критических концентраций мицеллообразования.
На втором этапе работ будет исследовано влияние характеристик сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов с алкокси(С4-С20)олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатами на формирование полимерных мицелл в водных и водно-солевых (физиологических) растворах, их взаимодействие с флуоресцентными маркерами (пирен, флуоресцеин) и цитостатиками 3 поколения (доксорубицин, метотриксат, винкристин).
В результате реализации проекта на основе большого комплекса проведенных исследований будет осуществлен скрининг сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов и алкокси(С4-С20)олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов, перспективных для использования в качестве наноконтейнеров для адресной доставки цитостатиков при химиотерапии онкозаболеваний.
Ожидаемые результаты
Научная значимость результатов проекта состоит в разработке методов синтеза и исследовании свойств новых водорастворимых полимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов, гидрофобно-модифицированных звеньями алкокси(С4-С20)олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов. Такие амфифильные полимеры должны обладать хорошей биосовместимостью, усиленными поверхностно-активными свойствами и способностью образовывать в водных и водно-солевых (физиологических) растворах устойчивые полимерные мицеллы, которые могут эффективно вовлекать в гидрофобное ядро и удерживать низкомолекулярные гидрофобные соединения. В связи с этим, будут определены перспективы использования разработанных полимеров в качестве наноконтейнеров для направленной доставки и регулируемого высвобождения цитостатиков при проведении химиотерапии при лечении онкозаболеваний.
Будет впервые проведен комплекс исследований, связанный с решением поставленных задач. Планируется установить кинетические закономерности радикальной традиционной (неконтролируемой) и РАФТ-сополимеризации метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов и алкокси(С4-С20)олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов в органических растворителях, разработать методики синтеза водорастворимых сополимеров указанных мономеров (содержащих 3-25 оксиэтильных звеньев) заданного состава, молекулярно-массовых характеристик, композиционной однородности. Будет исследовано влияние характеристик сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов с алкокси(С4-С20)олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатами на их поверхностно-активные, реологические свойства и фазовые переходы в водных и водно-солевых растворах, на образование и структуру полимерных мицелл, на взаимодействие этих мицелл с модельными флуоресцентными маркерами и цитостатиками 3 поколения (доксорубицин, метотриксат, винкристин).
Полученные при реализации проекта результаты не будут иметь мировых аналогов и создадут научную основу для развития работ в направлении практического применения гидрофобно-модифицированных сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов при химиотерапии онкозаболеваний.
В ходе выполнения проекта членами коллектива планируется публикация не менее 3 статей в российских и зарубежных журналах, входящих в базы «Scopus» и «Web of Science», защита одной кандидатской диссертации членом коллектива (аспирант Савинова М.В.) по теме проекта.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2018 году
В данном проекте была запланирована разработка новых амфифильных полимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов (МОЭГ(М)А), гидрофобно-модифицированных звеньями алкоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов (АОЭГ(М)А). Для получения полимеров был предложен вариант сополимеризации с использованием методов традиционной свободнорадикальной полимеризации и полимеризации с обратимой передачи цепи по механизму присоединения-фрагментации - РАФТ-полимеризации (reversible addition fragmentation chain transfer polymerization). Для получения полимеров были использованы следующие мономеры:
- метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилаты со средним числом оксиэтильных звеньев n = 7, 12 и 22;
- алкоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилаты с линейным алкильным фрагментом С12-С14 и степенью оксиэтилирования n = 3, 7, 10;
- алкоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилаты с линейным алкильным фрагментом С16-С18 и степенью оксиэтилирования n = 12, 25.
На первом этапе работ была исследована кинетика растворной традиционной неконтролируемой сополимеризации в толуоле. Для определения относительных активностей МОЭГ(М)А и АОЭГ(М)А проводили серию экспериментов в которых варьировалось начальное мольное соотношение мономеров в исходной смеси при постоянной общей концентрации мономеров. Несмотря на то, что используемые мономеры имеют одинаковый (мет)акрилоильный фрагмент, связанный с оксиэтилированной цепочкой, было найдено, что образующийся при начальных конверсиях полимер обогащен звеньями МОЭГ(М)А вне зависимости от исходного соотношения мономеров. Для определения констант сополимеризации был использован метод Фэйнмана и Росса (Fineman M, Ross SD (1950) Journal of Polymer Science 5:259-262). Полученные данные показывают, что степень оксиэтилирования и длина алкильного фрагмента оказывают незначительное влияние на значения констант сополимеризации в паре МОЭГ(М)А - АОЭГ(М)А. Произведение r1*r2 имеет значение менее 1, следовательно, в ходе сополимеризации идет преимущественное образование статистического сополимера.
На втором этапе работы были проведены исследования характеристик сополимеров МОЭГ(М)А и АОЭГ(М)А, полученных методом традиционной свободнорадикальной полимеризации, на их свойства в водных и водно-солевых растворах.
Одним из требований, предъявляемых к разрабатываемым полимерам, является сохранение водорастворимости. Известно, что полимеры на основе олиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов могут обладать термочувствительными свойствами в водных растворах, т.е. при определенных температурах и других условиях способны осуществлять обратимые конформационные и фазовые переходы. Исследование термочувствительных свойств полимеров проводили методом турбидиметрии. Было исследование влияние состава, молекулярно-массовых характеристик, концентрации сополимеров на термочувствительные свойства в воде и водно-солевых растворах.
На третьем этапе работы были проведены экспериментальные исследования получения сополимеров методом контролируемой растворной радикальной сополимеризации по механизму обратимого присоединения-фрагментации (РАФТ-сополимеризация). В качестве основного агента передачи цепи была использована 4-циано-4-(додецилсульфанилтиокарбонил)сульфанил пентановая кислота. Были успешно получены сополимеры с узким молекулярно-массовым распределением. Значения полидисперсности полученных полимеров находились в интервале 1,2 - 1,25. Для синтезированных сополимеров были проведены сравнительные исследования свойств в водных и водно-солевых растворах.
Публикации
1. Орехов Д.В., Савинова М.В., Казанцев О.А., Сивохин А.П., Симагин А.С. Synthesis and properties of hydrophobically modified methoxy oligo(ethylene glycol) methacrylate polymers Journal of Polymer Research, - (год публикации - 2019)
2. Орехов Д.В., Ширшин К.В., Савинова М.В., Казанцев О.А., Каморин Д.М., Логутов В.И. Амфифильные свойства алкоксиолигоэтиленгликольметакрилатов и сополимеров на их основе Пластические массы, - (год публикации - 2019)
Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Сочетанием методов флуоресцентной спектроскопии, динамического и статического рассеивания света и других методов, исследовано влияния характеристик сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатов с алкоксиолиго(этиленгликоль)(мет)акрилатами на формирование полимерных мицелл в водных и водно-солевых растворах. Изучено взаимодействие полимерных мицелл с модельными флуоресцентными маркерами. Методом флуоресцентной спектроскопии с использованием пирена в качестве зонда флюофора исследовано влияние состава и молекулярно-массовых характеристик на критическую концентрацию мицеллообразования. Показана способность сополимеров метоксиолиго(этиленгликоль)метакрилатов и алкоксиолиго(этиленгликоль)метакрилатов образовывать структуру типа ядро-оболочка.
Методом статического рассеивания света определена предельная молекулярная масса, достаточная для существования полимера в виде мономолекулярных мицелл в водных и водно-солевых растворах.
С использованием пирена в качестве модели слабо растворимого в воде лекарственного средства проведена оценка способности мицелл к загрузке лекарственного средства и определена зависимость загрузочной емкости от характеристик сополимеров.
Комплекс проведенных исследований показывает перспективность применения сополимеров МОЭГМ-АОЭГМ в качестве мицеллярных наноконтейнеров для доставки лекарственных средств, благодаря их высокой устойчивости в водных растворах и широкими возможностями настройки свойств путем варьирования как длинны алкильного фрагмента и степени оксиэтилирования боковых цепочек, так и длинны основной полимерной цепи.
Публикации
1. Орехов Д.В., Каморин Д.М., Симагин А.С., Арифуллин И.Р., Казанцев О.А., Сивохин А.П., Савинова М.В. Molecular brushes based on copolymers of alkoxy oligo(ethylene glycol) methacrylates and dodecyl(meth)acrylate: features of synthesis by conventional free radical polymerization Polymer Bulletin, - (год публикации - 2020)
2. Сивохин А.П., Орехов Д.В., Казанцев О.А., Губанова О.В., Каморин Д.М., Зарубина И.С. Amphiphilic thermo-responsive copolymer brushes: synthesis, characterization and self-assembly into flower-like micelles European Polymer Journal, - (год публикации - 2020)
Возможность практического использования результатов
не указано