КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 18-73-00301

НазваниеИспользование методов механохимической С-Н-активации для создания новых S-,P- и N-содержащих (макро)гетероциклов в качестве новых флуорофоров, хемосенсоров/лигандов и лекарственных кандидатов

РуководительСантра Согата , кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регионфедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Срок выполнения при поддержке РНФ07.2018 - 06.2020

КонкурсКонкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-202 - Химия твердого тела, механохимия

Ключевые словаШаровое измельчение, истирание, механоактивация, реакции без участия расторителя, C-H активация, зеленая химия, флуорофоры, хемосенсоры, лиганды, биоактивные соединения

Код ГРНТИ31.21.19


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект направлен на разработку механохимических методов для получения биологически-активных S-,P-,N-гетероциклов, а также макроциклов (таких как производные 1,4-ди- и 1,2,4-триазинов, производные фосфонатов и фосфортиолатов, производные индола, производные 2,2'-бипиридина, производные бензимидазола и т.д.) с использованием главным образом процессов С-H активации. В этом случае эффективным инструментом для проведения множества органических реакций в условиях отсутствия растворителей может быть простое использование ступки и пестика для смешивания/измельчения реагентов. [1] Однако для более эффективного и автоматизированного перемешивания разработана более сложная аппаратура. В этом плане шаровые мельницы представляют достаточный интерес. [2] В неорганической химии и материаловедении измельчение шаровыми мельницами является хорошо зарекомендовавшей себя технологией измельчения минералов и получения и модификации неорганических твердых веществ [3] как в лабораторных, так и в промышленных масштабах [4]. Она позволяет получать наноструктурированные сплавы и позволяет синтезировать новые материалы [5]. В последнее десятилетие были разработаны современные технологии шарового измельчения, обеспечивающие механохимическую активацию большого количества органических превращений [6]. По сравнению с обычными методами на основе растворителей механохимически индуцированные процессы часто имеют различные преимущества, такие как более высокие выходы, меньшее время реакции, меньшие загрузки катализатора и возможность проведения реакций в отсутствие органических растворителей, что может использоваться в контексте «зеленой химии» [7]. В последние годы процессы прямой C-H функционализации неактивированных ароматических соединений, катализируемые переходными металлами, были установлены как простые и изящные способы формирования большого количества новых связей углерод-углерод или углерод-гетероатом. Тем не менее, использование измельчения и смешения с помощью шаровых мельниц при C-H функционализации менее распространено, и, как правило, они применяются для воздействия на высокоэффективное смешивание реагентов в условиях отсутствия растворителей. Этот вопрос особенно важен в реакциях между твердыми веществами [8]. Научная новизна проекта заключается в разработке новых синтетических методов получения различных серосодержащих / фосфорных / азотистых структур в условиях шарового измельчения или прочих механохимических условий. Полученные соединения представляют интерес в качестве потенциальных биоактивных соединений, а также хемосенсоров, дигандов и флуорофоров. До настоящего времени синтез этих типов соединений с помощью C-H функционализации в условиях механохимии практически не описан в литературе. Ссылки: [1] (a) F. Toda, K. Kiyoshige, M. Yagi, Angew. Chem. 1989, 101, 329; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 320; (b) K. Tanaka, Solvent-Free Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2003; (c) P. J. Walsh, H. Li, C. A. de Parrodi, Chem. Rev. 2007, 107, 2503. [2] (a) G. Kaupp, M. R. Naimi-Jamal, H. Ren, H. Zoz, in: Advanced Technologies Based on Self-Propagating and Mechanochemical Reactions for Environmental Protection, (Eds.: G. Cao, F. Delogu, R. OrrX), Research Signpost, Kerala, 2003, pp 83; (b) E. Gaffet, F. Bernard, J.-C. Niepce, F. Charlot, C. Gras, G. Le CaYr, J.-L. Guichard, P. Delcroix, A. Mocellin, O. Tillement, J. Mater. Chem. 1999, 9, 305. [3] A. L. Garay, A. Pichon, S. L. James, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 846. [4] G. Kaupp, Cryst. Eng. Commun. 2006, 8, 794, and references cited therein. [5] N. Lyakhov, T. Grigorieva, A. Barinova, S. Lomayeva, E. Yelsukov, A. Ulyanov, J. Mater. Sci. 2004, 39, 5421. [6] (a) B. Rodríguez, A. Bruckmann, T. Rantanen, C. Bolm, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2213; (b) A. Bruckmann, A. Krebs, C. Bolm, Green Chem. 2008, 10, 1131; (c) A. Stolle, T. Szuppa, S. E. S. Leonhardt, B. Ondruschka, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2317. [7] (a) J.-L. Do, C. Mottillo, D. Tan, V. Štrukil, T. Frisčić, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2476; (b) J. G. Hernández, C. Bolm, Chem. Commun. 2015, 51, 12582; (b) Z. Li, Z. Jiang, W. Su, Green Chem. 2015, 17, 2330; (c) L. Chen, M. O. Bovee, B. E. Lemma, K. S. M. Keithley, S. L. Pilson, M. G. Coleman, J. Mack, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11084; Angew. Chem. 2015, 127, 11236. [8] (a) G. Rothenberg, A. P. Downie, C. L. Raston, J. L. Scott, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8701; (b) G. Kaupp, Cryst. Eng. Comm. 2003, 5, 117; (c) G. Kaupp, Top. Curr. Chem. 2005, 254, 95.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут разработаны новые синтетические методы для различных сера-/фосфор-/ азот-содержащих производных (например, производных 1,4-ди- и 1,2,4-триазинов,3-(фенилтио)1H-индола, диэтил(1H-индол-2)-ил)фосфонатов, производных O,O-диэтил-S-фенилфосфоротиоата, производных индола, производных 2,2'-бипиридина, производных бензимидазола и т. д.) в условиях шарового измельчения и прочих механохимических условиях. Кроме того, будут предложены новые практические пути для применения механохимии для приготовления малых молекул медицинского назначения. Полученные результаты составят основу для дальнейшей разработки эффективных синтетических методологий в контексте зеленой химии для получения новых органических соединений и функциональных материалов для нужд промышленности и лекарственной химии (фармацевтики). Предполагаемый результат проекта - сбор данных о неизученных ранее фундаментальных и новых преобразованиях органических соединений в условиях шарового измельчения и прочих механохимических условиях. Это может привести к получению новых данных, сопоставимых с мировым уровнем, и имеющих фундаментальное научное и прикладное (для нужд промышленности) значение. Результаты исследований будут опубликованы в 5 статьях в высокорейтинговых научных журналах с импакт-фактором 3 и выше (RCS Advances, Chemisty - An Asian Journal и др.). Интеллектуальные данные (если таковые будут иметься) будут защищены через патентование (1 патент РФ).


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
1. Попытки синтеза азотсодержащих гетероциклов, таких как индолы, бипиридины, аминокумарины, бензимидазолы и т.д. в условиях механоактивации 1.1 Нами были осуществлены попытки синтезировать производные аминокумарина в два этапа в механохимических условиях. Первым этапом является образование N- (2-оксо-2H-хромен-4-ил) бензимидамида в присутствии ZnCl2 при измельчении в шаровой мельнице, а следующим этапом является окислительная циклизация этого соединения. Мы провели реакцию, взяв модельный субстрат аминокумарин и арилнитрилы в условиях механоактивации в шаровой мельнице в присутствии ZnCl2. В результате чего N- (2-оксо-2H-хромен-4-ил) бензимидамиды былы получены с удовлетворительными выходами. Однако, стадия окислительной циклизации в данных условиях не приводила к образованию ожидаемых продуктов, а в результате реакции, наряду с исходным субстратом, была выделена неидентифицируемая смесь нескольких продуктов. 1.2 Реакции алкинов с бензолсульфонамидами Взаимодействие ацетиленов с ароматическими аминами/амидами является одним из способов получения индолов. Например, известен удобный метод синтеза производных индола путем окислительного сочетания ацетанилида и дифенилацетилена в условиях механоактивации/шарового измельчения. Мы были очень заинтересованы в синтезе производных индола в условиях механоактивации исходя из ацетиленов и сульфонамидов в окислительных условиях. В нашем исследовании мы выбрали фенилацетилен и 4-метилбензолсульфонамид в качестве модельного субстрата, и реакцию проводили в присутствии PIDA в условиях механоактивации/шарового измельчения. На основании экспериментальных данных, мы обнаружили, что полученный продукт был не индолом, а α-сульфониламинокетоном (выход составлял 55%). Данные типы соединений играют важную роль в органической химии, поскольку они найдены в составе многих биологически активных природных соединений, поэтому мы посчитали целесообразным развитие применимости данного взаимодействия. Мы обнаружили, что реакция других терминальных алкинов с бензолсульфонамидом в присутствии PIDA в качестве окислителя привела к соответствующим α-сульфониламинокетонам с хорошими или превосходными выходами (дополнительный файл). Мы осуществили взаимодействие в различных условиях для оптимизации реакционных условий. После оптимизации условий реакции мы исследовали область применения субстрата, используя различные терминальные алкины для взаимодействия с 4-метилбензолсульфонамидом. Кроме того, потенциальная синтетическая применимость этого метода была исследована в граммовых масштабах с использованием модельной реакции. Наконец, мы проверили реакцию в отсутствие сульфонамида, и путем варьирования различных фенилацетиленов были синтезированы различные производные α-ацетоксикетона. Все известные синтезированные соединения были охарактеризованы спектральными данными, а новые соединения - спектральными и аналитическими данными, а также данными РСА 4-метил-N-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)бензолсульфонамида, чтобы подтвердить структуру продукта. Был предложен вероятный механизм взаимодействия. Мы считаем, что нынешняя методология открывает новые возможности для синтеза важных строительных блоков α-сульфониламинокетонов. 1.3 1,2-Дитиоцианирование алкинов и алкенов при комнатной температуре В настоящее время бензотиазепинам и производным пиридотиазепина уделяется значительное внимание благодаря их биологической активности, такой как противосудорожное, депрессорное действие на ЦНС, противораковое, противогрибковое и противомикробное действие. В рамках работы мы попытались синтезировать (гет)ариланнелированные тиазепины. На начальном этапе мы использовали 2-этинилпиридин и KSCN для синтеза пиридо [3,2-d] [1,3] тиазепина в присутствии Na2S2O8 при комнатной температуре при различных условиях, включая механоактивацию. Анализ спектров ЯМР выявил образование монотиоцианированного производного алкена. После этого мы решили провести реакции дитиоцианирования алкинов и алкенов замещенных различными функциональными группами (такими как фтор, хлор, бром, нитро и т. д.), что имеет смысл, поскольку они проявляют фунгицидную активность (дополнительный файл). Мы рассмотрели общую применимость путем увеличения объема субстратов (дополнительный файл). Ряд 1,2-дитиоцианатных алкенов был получен с хорошим или превосходным выходом в данных условиях реакции. Чтобы исследовать область применения настоящей методологии, мы использовали производные стирола для синтеза различных вицинальных дитиоцианатных производных (дополнительный файл). В результате были получены 1,2-дитиоцианированные производные соответствующих алканов с выходами от умеренных до хороших. 1.4 Использование механохимического подхода в отсутствие растворителя для получения «push-pulll»-флуорофоров на основе 5-арил-2,2'-бипиридинов с остатками различных функциональных групп Производные оксазолидина представляют интерес как биологически активные соединения, а также как катализаторы энантиоселективных реакций. Мы предложили удобный способ получения 2,2'-бипиридинов, которые имеют остаток N-тозилоксазолидин-2-ил в бета-положении 2,2'-бипиридинового ядра, а также изучили тозилирование 2-((2,2'-бипиридин-5-ил)метиламино)этанола при различных температурах (дополнительный файл). Структуры подтверждены данными 1H ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. Формирование цикла оксазолидина подтверждается значительным сильным сдвигом поля протонного синглета в положении 2 оксазолидина, что коррелирует с литературными данными для таких структур. В рамках проекта нами была продемонстрирована возможность получения бипиридинов с фрагментами C-H-активных соединений на примере фенилацетонитрила путем взаимодействия 1,2,4-триазина с бензилцианидом в условиях механоактивации или в присутствии расторителя. Структура соединения была подтверждена данными 1Н ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. Исследование фотофизических свойств полученных соединений демонстрирует их перспективность для дальнейшего практического применения в качестве «push-pulll»-флуорофоров. 1.5 Использование аллилцинк галида в качестве источника галоген-аниона Первоначально нас интересовал синтез производных индола из производных азиридина посредством раскрытия азиридинового кольца с последующей рециклизацией. Для этого мы осуществили нуклеофильное раскрытие кольца азиридина под действием in situ-генерированного аллилцинк бромида, для чего в качестве субстратов были взяты N-тозилазиридины (1 ммоль) и аллил бромид (3 ммоль) в присутствии цинковой пыли (1 ммоль), в условиях механоактивации/шарового измельчения при комнатной температуре с использованием Cu(OAc)2 в качестве катализатора. После выделения и и очистки мы обнаружили, что соответствующий продукт не является ожидаемым индолом. Более того, это не был продукт аллилирования, а он является продуктом раскрытия кольца азиридина под действием бромид-аниона, как нуклеофила. Мы изучили применимость реакции с использованием различных азиридин- и аллилгалидов, а также эпоксидов. Все известные синтезированные соединения были охарактеризованы на основании анализа спектральных данных, а новые соединения - спектральными и аналитическими данными. Структура N-(2-хлорциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида была подтверждена с помощью данных РСА. Был также предложен вероятный реакционный путь. Полученные результаты: 1. Был разработан новый и эффективный подход для синтеза α-сульфониламинокетонов посредством реакции между терминальными алкинами и сульфонамидами с использованием PIDA (диацетокси йодбензола). В результате была синтезирована библиотека производных α-сульфониламинокетонов, имеющих различные заместители. Предложен вероятный механизм реакции. Дополнительно, в случае отсутствия сульфонамида, были эффективно синтезированы α-ацетоксикетоны. 2. Было осуществлено 1,2-дитиоцианирования алкинов и алкенов без использования переходных металлов, в присутствии персульфата натрия и тиоцианата калия, в условиях кратковременного взаимодействия в атмосфере воздухе. В реакции были успешно задействованы различные производные стирола. Из 2-этинилпиридина и диметилацетилендикарбоксилата были также получены монотиоцианированные винильные производные. Экспериментально доказано, что реакция протекает по радикальному механизму. 3. Разработаны удобные методы получения "push-pull" хромофоров на основе 2,2'-бипиридинов, которые имеют остатки фенилацетонитрила, метиламиноэтанола, а также N-тозилоксазолидин-2-ила в 2,2'-бипиридиновом ядра посредством комбинации реакций нуклеофильного замещения и Дильса-Альдера в условиях механоактивации/шарового измельчения. Исследованы фотофизические характеристики полученных соединений. 4. Обнаружено нетипичная двойственная реакционная способность для галидов аллилцинка в реакциях с различными субстратами. Так в случае Ts-азиридинов галиды аллилцинка выступают как доноры галоген-аниона, что приводит к раскрытию азиридинового цикла с галогенированием открыто-цепного продукта, а для карбонильных соединений наблюдается реакция аллилирования. Таким образом, в зависимости от природы субстрата, в котором аллилгалид цинка может являться источником либо нуклеофильного галоген-аниона, либо выступать в качестве аллилирующего агента, что обнаружено впервые. Результаты были отражены в 6 статьях в реферируемых изданиях, а также в 2 докладах на конференциях. По остальным результатам готовится к публикации 2 статьи.

 

Публикации

1. Копчук Д.С., Ковалев И.С., Сантра С., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Preparation of monoethanolamine and 5- phenyl-2,2′-bipyridine derivatives and their subsequent tosylation reactions AIP Conference Proceedings, Volume 2063, Issue 1, page 040029 (год публикации - 2019).

2. Махато С., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Metal-Free Amidation Reactions of Terminal Alkynes with Benzenesulfonamide The Journal of Organic Chemistry, Volume 84, Issue 6, Page No. 3176–3183 (год публикации - 2019).

3. Рахман М., Мукерджи А., Ковалев И.С., Копчук Д.С., Зырянов Г.В., Цуркан М.В., Маджи А., Рану B.C., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Сантра С. Recent Advances on Diverse Decarboxylative Reactions of Amino Acids. Advanced Synthesis & Catalysis, 10.1002/adsc.201801331 (год публикации - 2018).

4. Саманта С., Чаттерджи Р., Сантра С., Хаджра А., Халымбаджа И.А., Зырянов Г.В., Маджи А. Mild, Efficient, and Metal-Free Radical 1,2-Dithiocyanation of Alkynes and Alkenes at Room Temperature. ACS Omega, 2018, Vol. 3 (10), pp 13081–13088 (год публикации - 2018).

5. Чаттерджи Р., Саманта С., Мукерджи А., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Use of allylzinc halide as a source of halide: Differential addition of nucleophiles to Ts-aziridines and aldehydes under similar reaction conditions Tetrahedron Letters, Volume 60, Issue 3, Page No. 276–283 (год публикации - 2019).

6. Штайц Ю.К., Савчук М.И., Старновская Е.С., Криночкин А.П., Копчук Д.С., Сантра С., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Synthesis of 2-phenyl-2-(5-phenyl-2,2’- bipyridin-6-yl)-acetonitrile by "1,2,4-triazine" method with using autoclave AIP Conference Proceedings, Volume 2063, Issue 1, page 040050 (год публикации - 2019).


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
1.Разработана эффективная процедура синтеза производных биологически важных 2-имидазолинов путем твердофазной механохимической реакции легкодоступных N-тозилазиридинов и арил / алкилнитрилов в условиях кислого катализа. Доказана независимость влияния электронодонорной/электроноакцепторной природы заместителя в арильных фрагментах в составе азиридинов, и нитрилов на выход целевого продукта. Успешно проведенная реакция в грамм-шкале продемонстрировала практическую применимость этой методологии . 2 Опубликована обзорная статья, показывающая перспективность применения механохимических подходов в асимметричных органических синтезах как в плане развития «зеленых методологиях», так и практической применимости в синтезе различных (элементных)органических структур, в том числе распространенных лекарств или кандидатов-лекарств. 3. Разработан удобный метод O-винилирования 4-гидроксикумарина, в результате реакции взаимодействия 4-гидроксикумарина с алкинами в присутствии BF3 • OEt2 в отсутствие растворителя. 4. Синтезирован широкий ряд замещенных хинолинов путем «one-pot» каскадной реакции взаимодействия альдегидов, анилинов и нитроалканов с использованием каталитического количества хлорида Fe(III). 5. Разработан эффективный Fe (III) катализируемый способ синтеза производных селеноэфиров с высокими выходами путем сочетания производных альфа-аминокарбонила / глицина и диселенидов в отсутствие инертной атмосферы. Представлено практическое применение синтезированных селеновых эфиров для получения некоторых пептидов. 6. Исследовано применение наночастиц CuO в качестве гетерогенного возобновляемого катализатора для реакции раскрытия кольца азиридинов с широким спектром нуклеофилов. Показана возобновляемость катализатора до шести последовательных циклов с сопоставимой эффективностью. 7. Опубликована обзорная статья по синтезу азиридиновых каркасов с «зелеными» стратегиями, катализаторами и растворителями. 8. Исследована тримеризация индолов тандемного типа в присутствии тозилата 3-метилимидазолия 1-бутансульфоновой кислоты, [BSMIM] OTs как метод синтеза 3,3'-тримеров индола (Схема 7). Используя разработанную методику с высоким выходом граммовой шкале, был синтезирован ингибитор MDM2-p53.

 

Публикации

1. Де А., Сантра С., Ковалев И.С., Копчук Д.С., Зырянов Г.В., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Маджи А. Synthesis of 2-imidazolines by co-grinding of N-tosylaziridines and nitriles Mendeleev Communications, Volume 30, Issue 2, Pages 129–248 (год публикации - 2020).

2. Де А., Сантра С., Хайра А., Зырянов Г. В., Маджи А. Visible-Light-Induced Regioselective C(sp3)‑H Acyloxylation of Aryl‑2H-azirines with (Diacetoxy)iodobenzene The Journal of Organic Chemistry, Volume 84, Issue 18, Page 11735-11740 (год публикации - 2019).

3. Егоров И.Н., Сантра С., Копчук Д.С., Ковалев И.С., Зырянов Г.В., Маджи А., Рану Б.С., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Ball milling: An efficient and green approach for asymmetric organic syntheses Green Chemistry, Volume 22, Issue 2, Pages 302-315 (год публикации - 2020).

4. Махато С., Мукерджи А., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Facile synthesis of substituted quinolines by iron(III)-catalyzed cascade reaction between anilines, aldehydes and nitroalkanes Organic and Biomolecular Chemistry, Volume 17, Issue 34, Page No. 7907–7917 (год публикации - 2019).

5. Мукерджи А., Чакраборты Н.Г., Зырянов Г.В., Маджи А., Сантра С. An Updated Library on the Synthesis of Aziridines Current Green Chemistry, Volume: 6, Issue: 3, Page: 226 - 241 (год публикации - 2019).

6. Саманта С., Сантра С., Чаттерджи Р., Маджи А. A new tandem synthesis of bis(β,β′-dialkoxy carbonyl) compounds by oxidative cleavage of aziridines under metal-free conditions Organic and Biomolecular Chemistry, Volume 18, Issue 3, Pages 551-556 (год публикации - 2020).

7. Чаттерджи Р., Мукерджи А., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Vinylation of Carbonyl Oxygen in 4-Hydroxycoumarin: Synthesis of Heteroarylated Vinyl Ethers Synthesis, Volume 51, Issue 11, Pages 2371-2378 (год публикации - 2019).

8. Чаттерджи Р., Мукерджи А., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Iron(III)-catalyzed synthesis of selenoesters from a-amino carbonyl derivatives at room temperature Tetrahedron, Volume 75, Issue 43, Page 130624 (год публикации - 2019).

9. Чаттерджи Р., Сантра С., Гозал Н.С., Гири К., Зырянов Г.В., Маджи А. CuO Nanoparticles as a Simple and Efficient Green Catalyst for the Aziridine Ring-Opening: Examination of a Broad Range of Nucleophiles ChemistrySelect, Volume 5, Issue 15, Pages 4525-4529 (год публикации - 2020).

10. Чаттерджи Р., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Brønsted acidic ionic liquid–catalyzed tandem trimerization of indoles: An efficient approach towards the synthesis of indole 3,3′-trimers under solvent-free conditions Journal of Heterocyclic Chemistry, Volume 57, Issue 4, Pages 1863-1874 (год публикации - 2020).