Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Известная ранее методология генерирования енолят-иминиевых 1,4-CNCO диполей путем внутримолекулярной циклизации гидразоноилкетенов, получаемых in situ термолитическим декарбонилированием 1-метилиденаминозамещенных 1H-пиррол-2,3-дионов была успешно распространена на другие классы 1-метилиденаминозамещенных 1H-пиррол-2,3-дионов (содержащих различные заместители в положениях 4 и 5 пирролдионов и остаток гидразонов бензофенона, флуоренона и ацетофенона в положении 1). Протестированы реакции синтезированных in situ 1,4-CNCO диполей с алкенами и альдегидами в качестве диполярофилов. Во всех случаях получены [4+2] циклоаддукты с выходами от низких до хороших. Установлено, что 1,4-CNCO диполи в отсутствии партнеров по взаимодействию димеризовались с образованием замещенных дипиразолодиоксадиазоцинов. Стоит отметить, что данным методом удалось осуществить синтез вышеописанных димеров в граммовых количествах. Обнаружено, что нагревание синтезированных дипиразолодиоксадиазоцинов в сухих инертных апротонных растворителях приводило к их разложению и образованию исходных 1,4-CNCO диполей, что можно было наблюдать визуально по приобретению бесцветными растворами дипиразолодиоксадиазоцинов интенсивной темно-синей окраски. Эта необычная [4+4] димеризация оказалась обратимой при высоких температурах и позволяла полностью регенерировать исходные 1,4-диполи из легко доступных дипиразолодиоксадиазоцинов атом-экономичным методом. Таким образом, найдены новые стабильные и удобные источники генерирования 1,4-CNCO 1,4-диполей и вместе с этим разработан принципиально новый подход к получению последних посредством термического разложения дипиразолодиоксадиазоцинов. Исследована циклоконверсия дипиразолодиоксадиазоцинов в присутствии как циклических, так и ациклических кетонов, с помощью которой синтезированы ранее не описанные и труднодоступные замещенные пиразоло[5,1-d][1,3,5]диоксазины. Протестированы реакции новых синтезированных in situ 1,4-CNCO диполей с изонитрилами. Установлено, что при этом образуются [4+1] циклоаддукты. С целью реализации нового потенциально возможного направления – [3+2] циклоприсоединения с участием резонансной 1,3-диполярной формы 1,4-CNCO диполей –протестировано их взаимодействие с бензонитрилом и алкенами в различных условиях. Показано образование в качестве основных продуктов [4+2] циклоаддуктов. Предприняты попытки расширения круга диполярофилов. В качестве партнеров по реакции тестировались гетерокумулены, соединения, содержащие кратные S=O связи, а также имины. Индивидуальные продукты удалось выделить только в случае реакции с иминами. При взаимодействии иминов и енолят-иминиевых 1,4-диполей образование ожидаемых пиразоло[2,3-e][1,3,5]оксадиазинов или альтернативных [3+2] циклоаддуктов не наблюдается. В процессе реакции происходит отщепление молекулы имина бензофенона и дальнейшее образование интермедиатов, перегруппировывающихся в замещенные 1H-пиразол-3-карбоксилаты. Обнаружено новое направление стабилизации 1,4-CNCO диполей – формальная [4+2] «димеризация», протекающая с отщеплением молекулы бензофенона и приводящая к образованию замещенных дипиразоло[5,1-b:1',5'-e][1,3,5]оксадиазинов. При термолизе гетарено[e]пиррол-2,3-дионов образуются кетены, не способные циклизоваться внутримолекулярно. Однако эти кетены представляют собой вилочковые бидентатные формальные 1,4-диполи, несущие частичный положительный заряд на кетеновом атоме углерода и частичный отрицательный заряд на ацильном атоме кислорода и имидоильном атоме азота. Изучен перехват таких кетенов диалкилкарбодиимидами. Показано, что в зависимости от природы ацильного заместителя реакция присоединения протекает либо с образованием ангулярных продуктов, либо гетероциклических ансамблей. Были расширены ряды пирролдионов, способных вступать в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитронами. Показано, что гетарено[e]пиррол-2,3-дионы, содержащие ароильный заместитель, вступают в высоко диастереоселективную реакцию диполярного циклоприсоединения с нитронами с образованием ангулярных тетрацилических продуктов. При проведении взаимодействия гетарено[e]пиррол-2,3-дионов, содержащих ароильный заместитель, с нитронами кипячением в ацетонитриле продуктами реакции являются гетероциклические ансамбли, а не ангулярные полигетероциклы. Обнаруженное взаимодействие является первым примером реакции пирролдионов, протекающей через пирролдион-фурандионовую перегруппировку. Исследована реакция пиррол-2,3-дионов с дифенилдиазометаном. Показано, что реакция легко протекает при комнатной температуре с участием кетонной карбонильной группы пирролдионов и приводит к образованию спиро[пиррол-3,2'-оксиран]-2-онов. Показано, что 1,4-диполи, синтезированные in situ из пиридина и диацилацетиленов, реагируют с пирролдионами при комнатной температуре с образованием смеси двух диастереомерных спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов]. Исследовано взаимодействие пирролдионов с 1,4-диполями, синтезированными in situ из изохинолина и диацилацетиленов. Показано, что в случае реакции с изохинолином образуются неразделимые смеси четырех изомерных спиро-продуктов. Нами исследовано взаимодействие цвиттерионов, генерируемых in situ путем взаимодействия ацетиленов и изоцианидов, с пирролдионами. Показано, что в случае реакции 4-этоксикарбонилзамещенных пирролдионов образуются региоизомерные спироаннелированные пиррольным циклом иминолактоны. Установлено, что в случае пирролдионов без электроноакцепторных заместителей в положениях 4 и 5 также первоначально образуются два региоизомера, но один из продуктов реакции гидролизуется в процессе выделения на силикагеле до пирролона. Стоит отметить, что такое раскрытие цикла для подобных иминолактонов ранее не наблюдалось. При введении в трехкомпонентную реакцию 4-ароилзамещенных пирролдионов обнаружено, что вместо ожидаемых спиро-иминолактонов образуются фуро[3,4-b]пирролы в результате [4+1] циклоприсоединения изоцианидов к еноновому фрагменту пирролдионов. Иминолактоны легко реагируют с водой (или спиртами) с образованием гидроксипирролонов. Показана возможность генерирования на основе пирролдионов новых азометинилидов. Диполи образуются вследствие первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с NH группой L-пролина с последующим декарбоксилированием. Исследованы реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения образующихся in situ азометинилидов с нитростиролами. Показано, что реакция приводит к образованию смеси региоизомерных спиро[пиррол-пирролизинов]. Проведен первичный скрининг противомикробной и противогрибковой активности более 9 рядов новых соединений. Обнаружены соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении Staphylococcus aureus, M. tuberculosis (H37Rv), Cryptococcus neoformans var. grubii.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Разработана новая удобная «solvent-free» методика синтеза 3-алкоксикарбонилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов, позволяющая синтезировать целевые соединения без примесей побочных продуктов. Установлено, что взаимодействие 3-алкоксикарбонилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с нитронами протекает с образованием ангулярных 6/6/5/5-алкалоидоподобных гетероциклов. Был существенно расширен ряд доступных ангулярных 6/6/5/5-алкалоидоподобных гетероциклов и изучена их стабильность в растворе. Наибольшей устойчивостью к диссоциации обладают 2a-алкоксикарбонилзамещенные ангулярные 6/6/5/5-алкалоидоподобные гетероциклы и поэтому являются наиболее удобными для исследования биологической активности. Обнаружен первый пример стереонеселективного протекания присоединения нитронов к 1H-пиррол-2,3-дионам. Изучены условия протекания впервые открытой пирролдион-фурандионовой перегруппировки в присутствии нитрона. Установлено, что наибольшие выходы целевых продуктов наблюдаются при добавлении в реакционную смесь воды, что по-видимому, свидетельствует о протекании этой реакции через гидролиз пирролдионов. Проведены попытки синтеза пирролдионов, имеющих в положении 1 азотсодержащие гетероциклические заместители, что позволило бы генерировать новые виды цвиттер-ионных соединений. В большинстве случаев осуществить данные синтезы в препаративных количествах не удалось. Изучено взаимодействие 4-ароилзамещенных пиррол-2,3-дионов с диазосоединениями (дифенилдиазометаном, диазофлуореном и диазооксиндолами). Установлено, что реакция 4-ароилзамещенных пирролдионов с диазооксиндолами, как и с дифенилдиазометаном приводит к образованию малостабильных в растворах циклоаддуктов. В случае реакции 4-ароилзамещенных пирролдионов с диазофлуореном образующиеся циклоаддукты обладают большей стабильностью. Продукты этих превращений образуются вследствие 1,3-диполярного [3+2]-циклоприсоединения диазофлуорена по связи C4=С5 пирролдиона с последующим отщеплением молекулы азота и образованием фуранового цикла. Установлено, что гетарено[e]пиррол-2,3-дионы, содержащие ароильный заместитель, в отличие от их неконденсированных аналогов диастереоселективно реагируют с диазооксиндолами с образованием стабильных продуктов формального 4+1 циклоприсоединения карбенов к еноновому фрагменту пирролдионов. Показано, что взаимодействие пиррол-2,3-дионов с N-бензилбензимидазолом и электронодефицитными ацетиленами проходит гладко при комнатной температуре и приводит к получению смеси диастереомерых тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов. Наличие одной или двух электронодефицитных групп в положениях 4-, 5- пиррол-2,3-диона незначительно влияет на выход продуктов и диастереоселективность реакции. Исследованы реакции с бензотиазолом, N-метил имидазолом и хинолином в качестве азотсодержащих гетероциклов. Примечательно, что в случае реакции с бензотиазолом и N-метил имидазолом – изоэлектронных N-бензилбензимидазолу – только в случае бензотиазола можно наблюдать присутствие продуктов 1,4-диполярного циклоприсоединения не в следовых количествах. В результате работы, проведенной на первом году проекта, был получен ряд продуктов 1,4-диполярного циклоприсоединения диполей, генерируемых in situ из пиридина и активированных ацетиленов, к пиррол-2,3-дионам. При записи 1H ЯМР смеси диастереомерных продуктов было обнаружено, что соотношение диастереомеров зависело от природы растворителя. Подобная динамическая изменчивость d.r., происходящая вследствие эпимеризации, объясняет безрезультативность попыток оптимизации d.r. для данной реакции в ходе первого года реализации проекта. При анализе литературы мы не нашли упоминания об эпимеризации диастереомеров в ряду продуктов 1,4-диполярного циклоприсоединения на основе диполей из активированных ацетиленов и азагетероциклов, поэтому мы решили исследовать уже описанные другими научными группами соединения на предмет наличия динамического соотношения диастереомеров. В результате было обнаружено, что такая эпимеризация является общим свойством для всех таких гетероциклов, получаемых в результате диполярного циклоприсоединения карбонильных соединений с диполями, генерируемыми из пиридина. В текущий момент проводятся исследования на еще нескольких типах диполярофилов с целью выявления общих закономерностей эпимеризации получаемых диастереомеров. Соединения, полученные в результате 1,4-диполярного циклоприсоединения диполей, генерируемых in situ из пиридина и активированных ацетиленов, к пиррол-2,3-дионам содержат электроноизбыточную диеновую систему, потенциально способную участвовать в реакциях [4+2] циклоприсоединения. Действительно нагревание этих соединений с малеимидами в ацетонитриле приводит к образованию соответствующих циклоаддуктов. При взаимодействии пирролдионов с азометиниминами образуются замещенные 2,3,5-триоксо-5H-пиразоло[1,2-a]пирроло[3,2-c]пиразолы в результате [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к эндоциклической кратной связи С4=С5 пирролдионов. Взаимодействие протекает диастереоспецифично с образованием только одного стерически менее затрудненного диастереомера. Установлено, что взаимодействие пирролдионов с нитрилоксидами протекает региоселективно по пути [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов к кетонной карбонильной группе С3=О пирролдионов. В реакции могут участвовать пирролдионы как с дополнительными электроноакцепторными функциональными группами в положениях 4 и/или 5, так и без них. С целью расширения области применения разработанной в течение первого года методологии генерирования азометинилидов из пирролдионов и пролина нами были исследованы реакции пирролдионов с другими аминокислотами: тиопролином, фенилаланином и саркозином (N-метилглицином). В качестве диполярофила использовался нитростирол. На следующем этапе работы нами исследована возможность использования других классов диполярофилов с азометинилидами, генерируемыми из пирролдионов и L-пролина. Найдено, что N-арилмалеимиды могут быть успешно использованы в качестве диполярофилов. В реакции образуются соответствующие спиро[пиррол-3,4'-пирролo[3,4-a]пирролизины]. Попытки использования других диполярофилов с азометинилидами, генерируемыми из пирролдионов и L-пролина, не привели к успеху. Предприняты попытки подобрать условия для спиро-аннелирования пиррольного цикла в положение 3 фурановым циклом с помощью реакции пирролдионов с диполями, генерируемыми из ацетилендикарбоксилата и трифенилфосфина. Во всех случаях реакция протекала с образованием сложных смесей трудноразделимых продуктов. Аналогичная ситуация наблюдалась при использовании в качестве ацетиленовой компоненты дибензоилацетилена. Индивидуальные продукты реакций в обоих случаях выделить не удалось. В качестве задела для третьего года проекта была исследована реакция диполярного циклоприсоединения 3-илиденовых производных пиррол-2,3-дионов с азометинилидами. Установлено, что при взаимодействии 3-илиденпиррол-2-онов с азометинилидами, генерируемыми in situ из L-пролина или саркозина и ароматических альдегидов, образуются региоизомерные спиро[пиррол-3,2'-пирролизины]. Проведен скрининг противомикробной (в отношении St. аureus, E. coli, и M. tuberculosis), противогрибковой (в отношении C. Albicans) и анальгетической активности рядов синтезированных соединений. Получен патент РФ.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Изучено взаимодействие 1Н-пиррол-2,3-дионов с несколькими видами азометинилидов. Разработаны методы синтеза спиро[пиррол-пирроло[2,1-b]оксазолов] и пирроло[3,2-a]индолизин-2,3-дионов. Исследованы реакции новых диполярофилов – 3-илиденпиррол-2-онов – с 1,3- и 1,4-диполями. Впервые обнаружено, что циклоаддукты, получаемые из 1,4-диполей существуют в растворах в динамическом равновесии, что влияет на их диастереомерный состав. Обнаруженное явление исследовано на широком ряде 1,4-диполярофилов, показано, что оно носит общий характер. Разработаны методы синтеза пирроло[3,2-d]изоксазолов, тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-3,3'-пирролов, спиро[пиррол-3,2'-хинолизинов]. Установлено, что 3-илиденпиррол-2-оны, получаемые взаимодействием 1Н-пиррол-2,3-дионов с реактивами Виттига, склонны к самопроизвольному окислению с образованием продуктов окислительной димеризации – [1,2]диоксино[3,4-b:6,5-b']дипирролов, представляющих собой циклические органические пероксиды, которые интенсивно изучаются в современной органической химии, медицине, биологии и сельскохозяйственных науках (для защиты растений). Исследовано взаимодействие разных классов пиррол-2,3-дионов с нитрилиминами, генерируемыми in situ из соответствующих гидразоноил хлоридов действием триэтиламина. Пиррол-2,3-дионы, не содержащие электроноакцепторных заместителей в положениях 4 и 5 или содержащие только один такой заместитель, реагируют с нитрилиминами региоселективно с образованием 4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нонанов, а введение двух электроноакцепторных заместителей в молекулу пиррол-2,3-диона приводит также к появлению минорного региоизомера – пирроло[2,3-c]пиразола. Исследована стабильность в растворах циклоаддуктов, полученных взаимодействием пиррол-2,3-дионов с нитронами. Циклоаддукты, содержащие 2 электроноакцепторных заместителя, достаточно быстро разлагаются во всех исследованных растворителях, а циклоддукты, содержащие только 1 электроноакцепторный заместитель, стабильны. Циклоаддукты, полученные взаимодействием гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с нитронами, быстро разлагаются при хранении в растворах. Исследована реакция пиррол-2,3-дионов с нитронами, приводящая к стабильным циклоаддуктам, в присутствии различных хиральных органокатализаторов: алкалоидов хинного дерева, хиральных тиомочевин и скварамидов. В большинстве случаев выходы целевого соединения были умеренными или хорошими, однако энантиоселективность была низкой. Исследованы условия синтеза 5-незамещенного 4-ароил-1H-пиррол-2,3-диона. Показано, что использование дегидратирующих агентов не приводят к полной конверсии гидрата до пиррол-2,3-диона. Использование в реакции с изоцианидами вместо пирролдиона его аддукта с водой является проблематичным из-за гидролиза первоначально образующегося иминолактона. Целевые изатины при таком подходе фиксировались только в незначительных количествах. Исследована возможность реализации альтернативного подхода к синтезу целевых изатинов на основе фуропирролов. Фуропирролы синтезированы восстановлением тиоацетамидом 4,5-диароилзамещенных пиррол-2,3-дионов. Установлено, что такие фуропирролы не реагируют даже с такими сильно электронодефицитными алкенами, как малеимид и нитростирол вследствие отсутствия электронодонорной аминогруппы в фурановом цикле. Исследовано взаимодействие 1,4-CNCO енолят-иминиевых диполей с пиридиниум тиолатом. Взаимодействие с тиолатом пиридиния приводит к образованию продуктов [4+3] циклоприсоединения – пиразоло-оксатиазепинов. Расширена область применимости разработанного в течение первого года реализации проекта метода синтеза спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] на гетарено[e]пиррол-2,3-дионы. Разработан альтернативный подход к 3-аминопиррол-2-онам (на примере спирозамещенных аминопирролонов). Таким образом созданы предпосылки для дальнейшего распространения нового подхода на производные, содержащие легкоуходящую группу (OAlk, OH, NH2 и др.), что позволит преобразовать соответствующие аминопирролоны в желаемые 3-иминопроизводные пиррол-2,3-дионов, которые будут интересны для изучения в реакциях диполярного циклоприсоединения. Использование открытой в ходе реализации проекта циклоконверсии дипиразолодиоксадиазоцинов, протекающей в мягких условиях, позволило осуществить реакции [4+2] циклоприсоединения диполей с ароматическими альдегидами и нитрилами и синтезировать ряды новых пиразолодиоксазинов и пиразолооксадиазинов с выходами от умеренных до отличных. Диполи, генерируемые из дипиразолодиоксадиазоцинов, также активно вступают в реакции [4+1] циклоприсоединения с изоцианидами с образованием пиразоло-оксазолов с хорошими выходами. Проведен первичный скрининг противомикробной и противогрибковой активности более 30 новых соединений в отношении St. аureus, E. coli, C. Albicans и M. tuberculosis. Обнаружены соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении St. Аureus, E. coli и M. tuberculosis.