КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-13-00290

НазваниеРегиодивергентное диполярное циклоприсоединение 1H-пиррол-2,3-дионов и их производных

РуководительМасливец Андрей Николаевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Пермский край

Годы выполнения при поддержке РНФ 2019 - 2021 

КонкурсКонкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словадиоксогетероциклы, пиррол-2,3-дионы, диполярное циклоприсоединение, диполярофилы, поликарбонильные соединения, гетероциклические соединения, биологически активные соединения

Код ГРНТИ31.21.27


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Потребность человечества в новых лекарственных препаратах неуклонно растет. Возможности природных лекарственных веществ ограничены, доля синтетических лекарств в разы превышает долю природных и неуклонно растет из года в год. По этим причинам синтез новых гетероциклических соединений и исследование их биологической активности сегодня востребован как никогда. Популярность реакций диполярного циклоприсоединения резко возросла в последние годы в связи с использованием их в процессах, связанных с клик-химией, зеленой химией, однореакторными синтезами (one-pot) и неустойчивыми высоко реакционноспособными интермедиатами. Расширение потенциала некаталитических реакций (catalyst-free) этого типа осуществляется двумя путями: -расширением числа доступных диполярофилов; -поиском новых способов генерирования диполей. В данном проекте предлагается реализация обоих путей на основе исследования химического поведения 1H-пиррол-2,3-дионов и интермедиатов на их основе в реакциях диполярного циклоприсоединения. Выбор объектов исследования обоснован двумя факторами: 1. Перспективность исследования соединений, содержащих пиррол-2-оновый фрагмент, с точки зрения биологической активности. Соединения, содержащие пиррол-2-оновый фрагмент, составляющий основу 1H-пиррол-2,3-дионов, часто встречается среди природных и биологически активных веществ, что делает этот класс карбонильных производных гетероциклов особо перспективным в синтезе биологически активных соединений. 2. Высокая реакционная способность 1H-пиррол-2,3-дионов, реализуемость нескольких направлений взаимодействий, возможность генерирования имидоилкетенов на их основе. Химические превращения 1H-пиррол-2,3-дионов под действием разнообразных моно- и бинуклеофилов, а также электроноизбыточных диенофилов хорошо изучены; среди продуктов этих превращений обнаружены соединения, обладающие полезными свойствами (биологическая активность, флуоресценция). Химический потенциал этих соединений изучен не полностью. Одним из востребованных, но обделенных вниманием аспектов реакционной способности этих соединений оказались реакции диполярного циклоприсоединения, в которых 1H-пиррол-2,3-дионы выступают в роли региодивергентных диполярофилов. Интересной чертой реализации этого пути является возможность протекания реакции диполярного циклоприсоединения как по экзо-циклической C=O двойной связи, так и по эндо-циклической C4=C5. Кроме того, имеется возможность существенно расширить потенциал 1H-пиррол-2,3-дионов как диполярофилов за счет дериватизации их по карбонильной группе в положении 3. Второй путь расширения синтетического потенциала реакций диполярного циклоприсоединения, который предлагается реализовать в данном проекте, основан на возможности генерирования диполей на основе 1H-пиррол-2,3-дионов. На основе 1H-пиррол-2,3-дионов возможно генерирование разных типов диполей. Один из них – азометинилиды, генерируемые при взаимодействии пирролдионов, например, с аминокислотами. Другой тип диполей – азометинимины, генерируемые при термолитическом разложении (декарбонилировании) 1H-пиррол-2,3-дионов, содержащих метиленамино-заметитель в положении N1 пирролдионового цикла. Возможность генерирования азометиниминов на основе пирролдионов была открыта нами недавно и позволяет получать уникальный интермедиат, способный выступать как в роли 1,3-диполя так и 1,4-диполя.

Ожидаемые результаты
Будут изучены реакции диполярного циклоприсоединения замещенных 1Н-пиррол-2,3-дионов, отличающихся наличием функциональных групп в заместителях, и гетарено[е]пиррол-2,3-дионов, отличающихся количеством гетероатомов и характером заместителей, а также полярных производных, генерируемых на их основе. Для этого будут разработаны методы синтеза некоторых неизвестных соединений этого типа, в том числе аннелированных различными гетероциклическими фрагментами. Будут детально исследованы ранее неизвестные реакции [3+2]- и [4+2]-диполярного циклоприсоединения указанных типов поликарбонильных соединений, имидоилкетенов, гидразоноилкетенов и азометиниминов, способных участвовать в реакциях в качестве как диполярофилов, так и диполей. Для реакций, протекающих по одинаковому механизму, появится возможность предсказывать влияние структурных факторов на процессы диполярного циклоприсоединения. Создание мягких условий для описываемых реакций позволит расширить их препаративные возможности, а ужесточение этих процессов позволит изучить необычные высокотемпературные превращения. На базе полученных данных будет развита теория реакций диполярного циклоприсоединения и реакционной способности оксопроизводных гетероциклов и сопряженных поликарбонильных систем. Некоторые из изучаемых соединений структурно близки к естественным метаболитам живого организма и к известным лекарственным препаратам, их гетероциклические остовы часто встречаются среди природных и биологически активных веществ, что делает эти классы карбонильных производных гетероциклов особо перспективными в синтезе биологически активных соединений и перспективными для создания новых лекарственных препаратов. Будет проведено исследование биологической активности синтезированных соединений (противомикробной, противотуберкулезной и противораковой). Ожидаемые результаты и простые, эффективные методы, используемые в проекте, будут соответствовать современному мировому уровню исследований в области органической химии. По результатам проекта будут опубликованы не менее 13 статей в зарубежных и российских журналах, индексируемых в Web of Science и Scopus. Способы синтеза и биологическая активность соединений наиболее перспективных для создания лекарственных препаратов будут запатентованы.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Известная ранее методология генерирования енолят-иминиевых 1,4-CNCO диполей путем внутримолекулярной циклизации гидразоноилкетенов, получаемых in situ термолитическим декарбонилированием 1-метилиденаминозамещенных 1H-пиррол-2,3-дионов была успешно распространена на другие классы 1-метилиденаминозамещенных 1H-пиррол-2,3-дионов (содержащих различные заместители в положениях 4 и 5 пирролдионов и остаток гидразонов бензофенона, флуоренона и ацетофенона в положении 1). Протестированы реакции синтезированных in situ 1,4-CNCO диполей с алкенами и альдегидами в качестве диполярофилов. Во всех случаях получены [4+2] циклоаддукты с выходами от низких до хороших. Установлено, что 1,4-CNCO диполи в отсутствии партнеров по взаимодействию димеризовались с образованием замещенных дипиразолодиоксадиазоцинов. Стоит отметить, что данным методом удалось осуществить синтез вышеописанных димеров в граммовых количествах. Обнаружено, что нагревание синтезированных дипиразолодиоксадиазоцинов в сухих инертных апротонных растворителях приводило к их разложению и образованию исходных 1,4-CNCO диполей, что можно было наблюдать визуально по приобретению бесцветными растворами дипиразолодиоксадиазоцинов интенсивной темно-синей окраски. Эта необычная [4+4] димеризация оказалась обратимой при высоких температурах и позволяла полностью регенерировать исходные 1,4-диполи из легко доступных дипиразолодиоксадиазоцинов атом-экономичным методом. Таким образом, найдены новые стабильные и удобные источники генерирования 1,4-CNCO 1,4-диполей и вместе с этим разработан принципиально новый подход к получению последних посредством термического разложения дипиразолодиоксадиазоцинов. Исследована циклоконверсия дипиразолодиоксадиазоцинов в присутствии как циклических, так и ациклических кетонов, с помощью которой синтезированы ранее не описанные и труднодоступные замещенные пиразоло[5,1-d][1,3,5]диоксазины. Протестированы реакции новых синтезированных in situ 1,4-CNCO диполей с изонитрилами. Установлено, что при этом образуются [4+1] циклоаддукты. С целью реализации нового потенциально возможного направления – [3+2] циклоприсоединения с участием резонансной 1,3-диполярной формы 1,4-CNCO диполей –протестировано их взаимодействие с бензонитрилом и алкенами в различных условиях. Показано образование в качестве основных продуктов [4+2] циклоаддуктов. Предприняты попытки расширения круга диполярофилов. В качестве партнеров по реакции тестировались гетерокумулены, соединения, содержащие кратные S=O связи, а также имины. Индивидуальные продукты удалось выделить только в случае реакции с иминами. При взаимодействии иминов и енолят-иминиевых 1,4-диполей образование ожидаемых пиразоло[2,3-e][1,3,5]оксадиазинов или альтернативных [3+2] циклоаддуктов не наблюдается. В процессе реакции происходит отщепление молекулы имина бензофенона и дальнейшее образование интермедиатов, перегруппировывающихся в замещенные 1H-пиразол-3-карбоксилаты. Обнаружено новое направление стабилизации 1,4-CNCO диполей – формальная [4+2] «димеризация», протекающая с отщеплением молекулы бензофенона и приводящая к образованию замещенных дипиразоло[5,1-b:1',5'-e][1,3,5]оксадиазинов. При термолизе гетарено[e]пиррол-2,3-дионов образуются кетены, не способные циклизоваться внутримолекулярно. Однако эти кетены представляют собой вилочковые бидентатные формальные 1,4-диполи, несущие частичный положительный заряд на кетеновом атоме углерода и частичный отрицательный заряд на ацильном атоме кислорода и имидоильном атоме азота. Изучен перехват таких кетенов диалкилкарбодиимидами. Показано, что в зависимости от природы ацильного заместителя реакция присоединения протекает либо с образованием ангулярных продуктов, либо гетероциклических ансамблей. Были расширены ряды пирролдионов, способных вступать в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитронами. Показано, что гетарено[e]пиррол-2,3-дионы, содержащие ароильный заместитель, вступают в высоко диастереоселективную реакцию диполярного циклоприсоединения с нитронами с образованием ангулярных тетрацилических продуктов. При проведении взаимодействия гетарено[e]пиррол-2,3-дионов, содержащих ароильный заместитель, с нитронами кипячением в ацетонитриле продуктами реакции являются гетероциклические ансамбли, а не ангулярные полигетероциклы. Обнаруженное взаимодействие является первым примером реакции пирролдионов, протекающей через пирролдион-фурандионовую перегруппировку. Исследована реакция пиррол-2,3-дионов с дифенилдиазометаном. Показано, что реакция легко протекает при комнатной температуре с участием кетонной карбонильной группы пирролдионов и приводит к образованию спиро[пиррол-3,2'-оксиран]-2-онов. Показано, что 1,4-диполи, синтезированные in situ из пиридина и диацилацетиленов, реагируют с пирролдионами при комнатной температуре с образованием смеси двух диастереомерных спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов]. Исследовано взаимодействие пирролдионов с 1,4-диполями, синтезированными in situ из изохинолина и диацилацетиленов. Показано, что в случае реакции с изохинолином образуются неразделимые смеси четырех изомерных спиро-продуктов. Нами исследовано взаимодействие цвиттерионов, генерируемых in situ путем взаимодействия ацетиленов и изоцианидов, с пирролдионами. Показано, что в случае реакции 4-этоксикарбонилзамещенных пирролдионов образуются региоизомерные спироаннелированные пиррольным циклом иминолактоны. Установлено, что в случае пирролдионов без электроноакцепторных заместителей в положениях 4 и 5 также первоначально образуются два региоизомера, но один из продуктов реакции гидролизуется в процессе выделения на силикагеле до пирролона. Стоит отметить, что такое раскрытие цикла для подобных иминолактонов ранее не наблюдалось. При введении в трехкомпонентную реакцию 4-ароилзамещенных пирролдионов обнаружено, что вместо ожидаемых спиро-иминолактонов образуются фуро[3,4-b]пирролы в результате [4+1] циклоприсоединения изоцианидов к еноновому фрагменту пирролдионов. Иминолактоны легко реагируют с водой (или спиртами) с образованием гидроксипирролонов. Показана возможность генерирования на основе пирролдионов новых азометинилидов. Диполи образуются вследствие первоначальной конденсации кетонной карбонильной группы пирролдионов с NH группой L-пролина с последующим декарбоксилированием. Исследованы реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения образующихся in situ азометинилидов с нитростиролами. Показано, что реакция приводит к образованию смеси региоизомерных спиро[пиррол-пирролизинов]. Проведен первичный скрининг противомикробной и противогрибковой активности более 9 рядов новых соединений. Обнаружены соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении Staphylococcus aureus, M. tuberculosis (H37Rv), Cryptococcus neoformans var. grubii.

 

Публикации

1. Дмитриев М.В., Масливец А.Н.,Мороз А.А., Махмудов Р.Р. Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-c]пиразол-9a(1H)-карбоксилаты -, - (год публикации - ).

2. Жуланов В.Е., Силайчев П.С., Виговская В.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Dipirazolodioxadiazocines as easily storable and "ready to use" precursors for in situ generation of enolate-iminium 1,4-dipoles: an atom-economical approach to pyrazolo[5,1-d][1,3,5]dioxazines III Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), OR-7, стр. 28 (год публикации - 2019).

3. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Дмитриев М.В., Мокрушин И.Г., Масливец А.Н. Divergent synthesis of (quinoxalin-2-yl)-1,3-oxazines and pyrimido[1,6-a]quinoxalines via the cycloaddition reaction of acyl(quinoxalinyl)ketenes Tetrahedron Letters, V.60, #39,151088 (год публикации - 2019).

4. Масливец А.Н.,Мороз А.А., Жуланов В.Е., Дмитриев М.В. СИНТЕЗ ТРЕХ ТИПОВ ИМИНОЛАКТОНОВ ИЗ ИЗОЦИАНИДОВ, АКТИВИРОВАННЫХ АЦЕТИЛЕНОВ И 1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ III Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), стр.75 (год публикации - 2019).

5. Мороз А.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Реакции азометинилидов, генерируемых из 1H-пиррол-2,3-дионов и пролина Поликарбонильные соединения: материалы всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 85-летию Андрейчикова Ю.С., стр.73 (год публикации - 2019).

6. Мороз А.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. РЕАКЦИИ ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С УЧАТИЕМ 1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ III Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), стр.67 (год публикации - 2019).

7. Мороз А.А., Жуланов В.Е., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Diversity-oriented synthesis of three skeletally diverse iminolactones from isocyanides, activated acetylenes and 1H-pyrrole-2,3-diones via [3+2] and [4+1] cycloaddition reactions Tetrahedron, - (год публикации - 2019).

8. Мороз А.А., Жуланов В.Е., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Synthesis of oxirane derivatives of 1H-pyrrole-2,3-diones Russian Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2020).


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Разработана новая удобная «solvent-free» методика синтеза 3-алкоксикарбонилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов, позволяющая синтезировать целевые соединения без примесей побочных продуктов. Установлено, что взаимодействие 3-алкоксикарбонилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с нитронами протекает с образованием ангулярных 6/6/5/5-алкалоидоподобных гетероциклов. Был существенно расширен ряд доступных ангулярных 6/6/5/5-алкалоидоподобных гетероциклов и изучена их стабильность в растворе. Наибольшей устойчивостью к диссоциации обладают 2a-алкоксикарбонилзамещенные ангулярные 6/6/5/5-алкалоидоподобные гетероциклы и поэтому являются наиболее удобными для исследования биологической активности. Обнаружен первый пример стереонеселективного протекания присоединения нитронов к 1H-пиррол-2,3-дионам. Изучены условия протекания впервые открытой пирролдион-фурандионовой перегруппировки в присутствии нитрона. Установлено, что наибольшие выходы целевых продуктов наблюдаются при добавлении в реакционную смесь воды, что по-видимому, свидетельствует о протекании этой реакции через гидролиз пирролдионов. Проведены попытки синтеза пирролдионов, имеющих в положении 1 азотсодержащие гетероциклические заместители, что позволило бы генерировать новые виды цвиттер-ионных соединений. В большинстве случаев осуществить данные синтезы в препаративных количествах не удалось. Изучено взаимодействие 4-ароилзамещенных пиррол-2,3-дионов с диазосоединениями (дифенилдиазометаном, диазофлуореном и диазооксиндолами). Установлено, что реакция 4-ароилзамещенных пирролдионов с диазооксиндолами, как и с дифенилдиазометаном приводит к образованию малостабильных в растворах циклоаддуктов. В случае реакции 4-ароилзамещенных пирролдионов с диазофлуореном образующиеся циклоаддукты обладают большей стабильностью. Продукты этих превращений образуются вследствие 1,3-диполярного [3+2]-циклоприсоединения диазофлуорена по связи C4=С5 пирролдиона с последующим отщеплением молекулы азота и образованием фуранового цикла. Установлено, что гетарено[e]пиррол-2,3-дионы, содержащие ароильный заместитель, в отличие от их неконденсированных аналогов диастереоселективно реагируют с диазооксиндолами с образованием стабильных продуктов формального 4+1 циклоприсоединения карбенов к еноновому фрагменту пирролдионов. Показано, что взаимодействие пиррол-2,3-дионов с N-бензилбензимидазолом и электронодефицитными ацетиленами проходит гладко при комнатной температуре и приводит к получению смеси диастереомерых тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов. Наличие одной или двух электронодефицитных групп в положениях 4-, 5- пиррол-2,3-диона незначительно влияет на выход продуктов и диастереоселективность реакции. Исследованы реакции с бензотиазолом, N-метил имидазолом и хинолином в качестве азотсодержащих гетероциклов. Примечательно, что в случае реакции с бензотиазолом и N-метил имидазолом – изоэлектронных N-бензилбензимидазолу – только в случае бензотиазола можно наблюдать присутствие продуктов 1,4-диполярного циклоприсоединения не в следовых количествах. В результате работы, проведенной на первом году проекта, был получен ряд продуктов 1,4-диполярного циклоприсоединения диполей, генерируемых in situ из пиридина и активированных ацетиленов, к пиррол-2,3-дионам. При записи 1H ЯМР смеси диастереомерных продуктов было обнаружено, что соотношение диастереомеров зависело от природы растворителя. Подобная динамическая изменчивость d.r., происходящая вследствие эпимеризации, объясняет безрезультативность попыток оптимизации d.r. для данной реакции в ходе первого года реализации проекта. При анализе литературы мы не нашли упоминания об эпимеризации диастереомеров в ряду продуктов 1,4-диполярного циклоприсоединения на основе диполей из активированных ацетиленов и азагетероциклов, поэтому мы решили исследовать уже описанные другими научными группами соединения на предмет наличия динамического соотношения диастереомеров. В результате было обнаружено, что такая эпимеризация является общим свойством для всех таких гетероциклов, получаемых в результате диполярного циклоприсоединения карбонильных соединений с диполями, генерируемыми из пиридина. В текущий момент проводятся исследования на еще нескольких типах диполярофилов с целью выявления общих закономерностей эпимеризации получаемых диастереомеров. Соединения, полученные в результате 1,4-диполярного циклоприсоединения диполей, генерируемых in situ из пиридина и активированных ацетиленов, к пиррол-2,3-дионам содержат электроноизбыточную диеновую систему, потенциально способную участвовать в реакциях [4+2] циклоприсоединения. Действительно нагревание этих соединений с малеимидами в ацетонитриле приводит к образованию соответствующих циклоаддуктов. При взаимодействии пирролдионов с азометиниминами образуются замещенные 2,3,5-триоксо-5H-пиразоло[1,2-a]пирроло[3,2-c]пиразолы в результате [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к эндоциклической кратной связи С4=С5 пирролдионов. Взаимодействие протекает диастереоспецифично с образованием только одного стерически менее затрудненного диастереомера. Установлено, что взаимодействие пирролдионов с нитрилоксидами протекает региоселективно по пути [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов к кетонной карбонильной группе С3=О пирролдионов. В реакции могут участвовать пирролдионы как с дополнительными электроноакцепторными функциональными группами в положениях 4 и/или 5, так и без них. С целью расширения области применения разработанной в течение первого года методологии генерирования азометинилидов из пирролдионов и пролина нами были исследованы реакции пирролдионов с другими аминокислотами: тиопролином, фенилаланином и саркозином (N-метилглицином). В качестве диполярофила использовался нитростирол. На следующем этапе работы нами исследована возможность использования других классов диполярофилов с азометинилидами, генерируемыми из пирролдионов и L-пролина. Найдено, что N-арилмалеимиды могут быть успешно использованы в качестве диполярофилов. В реакции образуются соответствующие спиро[пиррол-3,4'-пирролo[3,4-a]пирролизины]. Попытки использования других диполярофилов с азометинилидами, генерируемыми из пирролдионов и L-пролина, не привели к успеху. Предприняты попытки подобрать условия для спиро-аннелирования пиррольного цикла в положение 3 фурановым циклом с помощью реакции пирролдионов с диполями, генерируемыми из ацетилендикарбоксилата и трифенилфосфина. Во всех случаях реакция протекала с образованием сложных смесей трудноразделимых продуктов. Аналогичная ситуация наблюдалась при использовании в качестве ацетиленовой компоненты дибензоилацетилена. Индивидуальные продукты реакций в обоих случаях выделить не удалось. В качестве задела для третьего года проекта была исследована реакция диполярного циклоприсоединения 3-илиденовых производных пиррол-2,3-дионов с азометинилидами. Установлено, что при взаимодействии 3-илиденпиррол-2-онов с азометинилидами, генерируемыми in situ из L-пролина или саркозина и ароматических альдегидов, образуются региоизомерные спиро[пиррол-3,2'-пирролизины]. Проведен скрининг противомикробной (в отношении St. аureus, E. coli, и M. tuberculosis), противогрибковой (в отношении C. Albicans) и анальгетической активности рядов синтезированных соединений. Получен патент РФ.

 

Публикации

1. Дмитриев М.В., Масливец А.Н., Мороз А.А., Баландина С.Ю. (1'S*,2'R*,3R*,7a'S*)-2'-Нитро-1',2',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-оны -, - (год публикации - ).

2. Жуланов В.Е., Виговская В.А., Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Масливец А.Н., Рубин М. Dipyrazolodioxadiazocines as shelf-stable “ready-to-use” precursors for an in situ generation of enolate-iminium 1,4-dipoles: a straightforward atom-economical approach to pyrazolo[5,1-d][1,3,5]dioxazines Organic and Biomolecular Chemistry, V. 18, PP. 3382-3391 (год публикации - 2020).

3. Масливец А.Н., Жуланов В.Е., Виговская В.А., Дмитриев М.В., Рубин М. Региодивергентное диполярное циклоприсоединение на основе пиррол-2,3-дионов Международная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (OrgChemBioTech2020), г. Екатеринбург, 18–21 ноября 2020 года, - (год публикации - 2020).

4. Мороз А.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Synthesis of Spiro[pyrrole–pyrrolizidines] by 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides to 3-Ylidenepyrrol-2-ones Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, No. 7, PP. 1166–1173 (год публикации - 2020).

5. Степанова Е.Е., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Facile approach to alkaloid-like 6/6/5/5-tetracyclic spiroheterocycles via 1,3-dipolar cycloaddition reaction of fused 1H-pyrrole-2,3-diones with nitrones Tetrahedron Letters, 2020. – V. 61 (11) – № 151595 (год публикации - 2020).

6. Степанова Е.Е., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Dipolar [3+2]-cycloaddition of nitrones to pyrroloquinoxalinetriones Russian Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2020).

7. Степанова Е.Е., Масливец А.Н. 1,3-Dipolar cycloaddition reaction of fused 1H-pyrrole-2,3-diones with nitrones: a divergent approach to pyrroloisoxazoles Международная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (OrgChemBioTech2020), г. Екатеринбург, 18–21 ноября 2020 года, - (год публикации - 2020).


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Изучено взаимодействие 1Н-пиррол-2,3-дионов с несколькими видами азометинилидов. Разработаны методы синтеза спиро[пиррол-пирроло[2,1-b]оксазолов] и пирроло[3,2-a]индолизин-2,3-дионов. Исследованы реакции новых диполярофилов – 3-илиденпиррол-2-онов – с 1,3- и 1,4-диполями. Впервые обнаружено, что циклоаддукты, получаемые из 1,4-диполей существуют в растворах в динамическом равновесии, что влияет на их диастереомерный состав. Обнаруженное явление исследовано на широком ряде 1,4-диполярофилов, показано, что оно носит общий характер. Разработаны методы синтеза пирроло[3,2-d]изоксазолов, тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-3,3'-пирролов, спиро[пиррол-3,2'-хинолизинов]. Установлено, что 3-илиденпиррол-2-оны, получаемые взаимодействием 1Н-пиррол-2,3-дионов с реактивами Виттига, склонны к самопроизвольному окислению с образованием продуктов окислительной димеризации – [1,2]диоксино[3,4-b:6,5-b']дипирролов, представляющих собой циклические органические пероксиды, которые интенсивно изучаются в современной органической химии, медицине, биологии и сельскохозяйственных науках (для защиты растений). Исследовано взаимодействие разных классов пиррол-2,3-дионов с нитрилиминами, генерируемыми in situ из соответствующих гидразоноил хлоридов действием триэтиламина. Пиррол-2,3-дионы, не содержащие электроноакцепторных заместителей в положениях 4 и 5 или содержащие только один такой заместитель, реагируют с нитрилиминами региоселективно с образованием 4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нонанов, а введение двух электроноакцепторных заместителей в молекулу пиррол-2,3-диона приводит также к появлению минорного региоизомера – пирроло[2,3-c]пиразола. Исследована стабильность в растворах циклоаддуктов, полученных взаимодействием пиррол-2,3-дионов с нитронами. Циклоаддукты, содержащие 2 электроноакцепторных заместителя, достаточно быстро разлагаются во всех исследованных растворителях, а циклоддукты, содержащие только 1 электроноакцепторный заместитель, стабильны. Циклоаддукты, полученные взаимодействием гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с нитронами, быстро разлагаются при хранении в растворах. Исследована реакция пиррол-2,3-дионов с нитронами, приводящая к стабильным циклоаддуктам, в присутствии различных хиральных органокатализаторов: алкалоидов хинного дерева, хиральных тиомочевин и скварамидов. В большинстве случаев выходы целевого соединения были умеренными или хорошими, однако энантиоселективность была низкой. Исследованы условия синтеза 5-незамещенного 4-ароил-1H-пиррол-2,3-диона. Показано, что использование дегидратирующих агентов не приводят к полной конверсии гидрата до пиррол-2,3-диона. Использование в реакции с изоцианидами вместо пирролдиона его аддукта с водой является проблематичным из-за гидролиза первоначально образующегося иминолактона. Целевые изатины при таком подходе фиксировались только в незначительных количествах. Исследована возможность реализации альтернативного подхода к синтезу целевых изатинов на основе фуропирролов. Фуропирролы синтезированы восстановлением тиоацетамидом 4,5-диароилзамещенных пиррол-2,3-дионов. Установлено, что такие фуропирролы не реагируют даже с такими сильно электронодефицитными алкенами, как малеимид и нитростирол вследствие отсутствия электронодонорной аминогруппы в фурановом цикле. Исследовано взаимодействие 1,4-CNCO енолят-иминиевых диполей с пиридиниум тиолатом. Взаимодействие с тиолатом пиридиния приводит к образованию продуктов [4+3] циклоприсоединения – пиразоло-оксатиазепинов. Расширена область применимости разработанного в течение первого года реализации проекта метода синтеза спиро[пиридо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] на гетарено[e]пиррол-2,3-дионы. Разработан альтернативный подход к 3-аминопиррол-2-онам (на примере спирозамещенных аминопирролонов). Таким образом созданы предпосылки для дальнейшего распространения нового подхода на производные, содержащие легкоуходящую группу (OAlk, OH, NH2 и др.), что позволит преобразовать соответствующие аминопирролоны в желаемые 3-иминопроизводные пиррол-2,3-дионов, которые будут интересны для изучения в реакциях диполярного циклоприсоединения. Использование открытой в ходе реализации проекта циклоконверсии дипиразолодиоксадиазоцинов, протекающей в мягких условиях, позволило осуществить реакции [4+2] циклоприсоединения диполей с ароматическими альдегидами и нитрилами и синтезировать ряды новых пиразолодиоксазинов и пиразолооксадиазинов с выходами от умеренных до отличных. Диполи, генерируемые из дипиразолодиоксадиазоцинов, также активно вступают в реакции [4+1] циклоприсоединения с изоцианидами с образованием пиразоло-оксазолов с хорошими выходами. Проведен первичный скрининг противомикробной и противогрибковой активности более 30 новых соединений в отношении St. аureus, E. coli, C. Albicans и M. tuberculosis. Обнаружены соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении St. Аureus, E. coli и M. tuberculosis.

 

Публикации

1. Галеев А.Р., Мороз А.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Cycloaddition of Huisgen 1,4-dipoles: synthesis and rapid epimerization of functionalized spiropyrido[2,1-b][1,3]oxazine-pyrroles and related products RSC Advances, - (год публикации - 2022).

2. Дмитриев М.В., Белозерова А.И., Жуланов В.Е., Масливец А.Н. Циклоприсоединение 1,4-CNCO-диполей, генерируемых из дипиразолодиоксадиазоцинов Сборник тезисов всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений "KOST-2021", стр. 100 (год публикации - 2021).

3. Дмитриев М.В., Жуланов В.Е., Белозерова А.И., Масливец А.Н. Cycloaddition of 1,4-CNCO dipoles generated from dipyrazolodioxadiazocines Материалы V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), PR-182, стр. 303 (год публикации - 2021).

4. Лысцова Е.А., Храмцова Е.Е., Масливец А.Н. Acyl(imidoyl)ketenes: Reactive Bidentate Oxa/Aza-Dienes for Organic Synthesis Symmetry, 13(8), 1509 (год публикации - 2021).

5. Масливец А.Н. Chemical transformations of heterocumulenes generated by thermolytic decarbonylation of 1H-pyrrole-2,3-diones Материалы V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), PL-22, стр. 30 (год публикации - 2021).

6. Мороз А.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 1H-пиррол-2,3-дионов к азометинилидам Материалы V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), OR-67, стр. 114 (год публикации - 2021).

7. Мороз А.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Реакции 1H-пиррол-2,3-дионов с 1,3- и 1,4-диполями Сборник тезисов всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений "KOST-2021", стр. 245 (год публикации - 2021).

8. Мороз А.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Regioselective [3+2] cycloaddition of nitrile oxides to 1Н-pyrrole-2,3-diones: synthesis of spiro[pyrroledioxazoles] Chemistry of Heterocyclic Compounds, 57(12) (год публикации - 2021).

9. Сабитов А.А., Храмцова Е.Е., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Dipolar [3+2]-cycloaddition of nitrones to 3-alkoxycarbonyl and 3-pivaloyl substituted hetereno[e]pyrrole-2,3-diones Russian Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2022).

10. Сабитов А.А., Храмцова Е.Е., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 1,4-диполями Хьюсгена Материалы V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), PR-69, стр. 186 (год публикации - 2021).

11. Храмцова Е.Е., Лысцова Е.А., Хохлова Е.В., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Amination of 5-spiro-substituted 3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-ones Molecules, 26(23), 7179 (год публикации - 2021).


Возможность практического использования результатов
Результаты исследования могут быть использованы в различных госпрограммах, таких как «Фарма 2030», и привлекать частный капитал в фармацевтическую сферу (поскольку в результате проекта были обнаружены ряды соединений, обладающих выраженной противомикробной активностью, а также рядом других полезных фармакологических свойств (в т.ч. по отношению к социально значимым заболеваниям)). Результаты будут востребованы в компаниях, занимающихся продажей библиотек химических соединений для высокопроизводительного скрининга (HTS) при создании лекарств (например, InterBioScreen ltd. (Москва, Россия), стоит заметить, что многие производные 1H-пиррол-2,3-дионов уже есть в коммерческой библиотеке этой фирмы (напр. STOCK1N-96257, STOCK1N-96687)), что востребовано в области персонализованной медицины (стратегия НТР РФ Н3). Разработанные препаративные процедуры могут быть использованы на предприятиях, работающих в области органического синтеза. Результаты реализации проекта имеют перспективы практического использования в экономике и социальной сфере РФ. Сформирован научный и технологический задел для экономического роста и социального развитие РФ (найдены новые потенциальные фармацевтические препараты для лечения социально-значимых заболеваний), создания новой производимой продукции (продукция тонкого органического синтеза).