КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 19-13-00421
НазваниеПерициклические реакции 4Н-хроменов и высокополяризованных бензофуранов как синтетическая платформа структурного многообразия кислородсодержащих гетероциклов
РуководительОсянин Виталий Александрович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет", Самарская обл
Период выполнения при поддержке РНФ | 2019 г. - 2021 г. |
Конкурс№35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словагетероциклические соединения, 4H-хромены, бензофураны, орто-хинонметиды, перициклические реакции, реакция Дильса-Альдера, реакции циклоприсоединения, электроциклизации
Код ГРНТИ31.21.27
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Органический синтез требует как разработки эффективных методов функционализации гетероциклических соединений, так и принципиально новых методов их получения. И если проблема функционализации гетероциклов зачастую может быть решена с использованием методов С-Н активации и/или кросс-сочетания, то выбор способа построения самого гетероциклического фрагмента с необходимым набором заместителей, несмотря на разнообразие методов, является весьма частной и трудоемкой задачей. Другой важной чертой современного органического синтеза является разработка новых хемо-, регио- и стереоселективных методов получения сложных молекул на основе простых и полифункциональных «строительных блоков». Полифункциональность исходных субстратов – необходимое условие для осуществления каскадных превращений. Интенсивно развиваемая сегодня методология однореакторных синтезов позволяет не только существенно сократить число стадий, максимально ускоряя продвижение к целевым объектам, но и минимизировать количество затрат и отходов, решая тем самым и экологические проблемы. В связи с этим ключевыми проблемами молекулярного дизайна новых гетероциклических систем была и остается проблема выбора доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями, а также условий превращения одного гетероцикла в другой. В полной мере удовлетворяют этим требованиям 4H-хромены и 3-замещенные бензофураны ввиду высокой реакционной способности кратной связи гетероциклического фрагмента, а также благодаря разнообразию перициклических реакций, в которую эта связь может быть вовлечена в зависимости от природы расположенных при ней заместителей, строения реагента и условий реакции. Исследование перициклических реакций 4H-хроменов и 3-замещенных бензофуранов с целью создания новых синтетических методов следует отнести к актуальной фундаментальной научной задаче.
Проект направлен на разработку новых стратегий синтеза гетероциклических систем и на этой основе получение привилегированных структурных фрагментов, которые часто встречаются в фармацевтических препаратах, природных соединениях и функциональных органических материалах. В проекте будут сопоставлены свойства 4Н-хроменов и высокополяризованных бензофуранов и показано их внутреннее родство, а также проведено сравнение со свойствами арилвиниловых эфиров. В результате будет создана новая методология получения большого числа важных в практическом отношении гетероциклов, основанная на двойственной реакционной способности двойной связи гетероциклического фрагмента 4Н-хроменов и бензофуранов в перициклических процессах (реакциях циклоприсоединения, электроциклизации, 1,3-диполярного циклоприсоединения и сигматропных перегруппировках) в зависимости от природы заместителей в реагирующих компонентах. В проекте будет показано, что перициклические реакции 4Н-хроменов и бензофуранов с участием кратной связи гетероцикла являются мощной синтетической платформой для получения различных кислородсодержащих гетероциклов путем быстрого наращивания молекулярной сложности из простых и доступных исходных веществ. Результатом подобных превращений будут разнообразные замещенные производные хроменов и бензофуранов, которые представляют интерес, с одной стороны, для изучения возможностей их использования в медицинской химии и науках о материалах, и в качестве исходных соединений для изучения дальнейших превращений с получением более сложных гетероциклов, с другой стороны. Масштабность проекта определяется широким набором различных перициклических реакций и возможностью введения в них самых разнообразных субстратов.
Ожидаемые результаты
Основными результатами проекта будут новые методы синтеза поликонденсированных гетероциклических систем на основе 4Н-хроменов или фуранов и различных 1,3-диенов, диенофилов, 1,3-диполей. Будет получен массив теоретических данных по квантово-химическому исследованию реакций циклоприсоединения 4Н-хроменов и бензофуранов с диенами, диенофилами и 1,3-диполями. Предполагается разработать эффективные методы получения 2-аминохроманов из 3-трифторацетилхроменов и вторичных аминов, хромено[2,3-b]хроменов из предшественников о-хинонметидов и 4Н-хроменов, пирано[2,3-b]хроменов на основе реакций формального [3+3]-циклоприсоединения, включающего конденсацию Кневенагеля и последующую 6-пи-электроциклизацию. Будут разработаны методы получения N,O-содержащих гетероциклов на основе реакций 4Н-хроменов и высокополяризованных бензофуранов с электронодефицитными диенами и 1,3-диполями, а также методы окислительного расщепления бензо[c]ксантенов и индено[1,2-b]хроменов. Будет разработан метод синтеза тетрагидроциклопропа[b]хроменов, содержащих в циклопропановом кольце акцепторные заместители, и изучены реакции [3+n]-циклоприсоединения и нуклеофильного присоединения с их участием.
Научная значимость решения данной проблемы заключается в создании новой методологии получения большого числа важных в практическом отношении гетероциклов, основанной на двойственной реакционной способности двойной связи в перициклических процессах. Разработанные методы будут универсальными, применимыми к широкому кругу субстратов, позволят проводить значительное увеличение молекулярной сложности за одну операцию и получать целевые соединения с высоким выходом и чистотой из доступных исходных веществ. Полученные результаты (перициклические реакции с участием 4Н-хроменов и бензофуранов) станут научной основой для синтеза новых поликонденсированных гетероциклических систем. Кроме того, синтезированные в ходе выполнения проекта гетероциклические соединения в дальнейшем предполагается исследовать на антимикробную, противовирусную и противодиабетическую активности. Результаты работы будут использованы при подготовке высококвалифицированных специалистов. Можно ожидать, что в случае реализации проекта полученные результаты будут иметь мировое значение и войдут в число важнейших синтетических методов органической химии.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Разработаны методики получения ареноконденсированных дигидробензофуранов содержащих связанные с ароматическим ядром различные заместители и легко восстанавливающиеся группы, а также изучен массив экспериментальных данных по перегруппировке 2-ароил-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов и 2,3-дигидробензо[b]фуранов в арил(бензо)хромены.
Предложены методики получения спиросочлененных дигидробензо- и дигидронафтофуранов и ареноконденсированных 4Н-хроменов на их основе. Показана эффективность системы Sm с TMSCl для синтеза конденсированных 4Н-пиранов.
Разработаны методики получения пуш-пульных олефинов, в том числе их винилогов, и высокополяризованных 4Н-хроменов и бензохроменов.
Получен массив теоретических данных по квантово-химическому исследованию реакций циклоприсоединения 4Н-хроменов и бензофуранов с диенами, диенофилами и 1,3-диполями.
Предложен метод получения 2-аминохроманов из 3-трифторацетилхроменов и вторичных аминов, основанный на каскаде реакций, включающем ретро-реакцию Дильса-Альдера и [4+2]-циклоприсоединение к промежуточно генерируемым о-хинонметидам. Изучено взаимодействие гомопиперазина с 2-формил-1Н-бензо[f]хроменами. Синтезирован ряд функционально замещенных 2,3-дигидро-1H-бензо[f]хромен-3-олов и хроман-2-олов и изучено их взаимодействие с различными N-нуклеофилами.
Разработан новый подход к синтезу замещенных хромено[2,3-b]хроменов как симметричного, так и несимметричного строения на основе реакции Дильса-Альдера из предшественников о-хинонметидов − 2-нафтольных оснований Манниха − и 4Н-хроменов и их ареноконденсированных аналогов.
Осуществлена реакция [2+1]-циклоприсоединения между 4H-хроменами и дигалогенкарбенами с получением функционально замещенных тетрагидроциклопропа[b]хроменов.
Разработан метод синтеза пирано[2,3-b]хроменов, основанный на реакции формального [3+3]-циклоприсоединения, включающей конденсацию Кневенагеля с последующей 6-пи-электроциклизацией.
Получены экспериментальные образцы более 100 новых органических соединений для проведения биологических испытаний, исследования физико-химических и спектральных свойств, а также массив спектральных и физико-химических характеристик впервые синтезированных соединений.
По результатам выполнения проекта направлены 3 статьи в журналы, входящие в Web of Science и Scopus: The Journal of Organic Chemistry (1 квартиль), Organic & Biomolecular Chemistry (1 квартиль) и Chemistry of Heterocyclic Compounds (3 квартиль). Достигнутые научные результаты также были представлены на научных конференциях, по результатам которых опубликованы 4 тезиса докладов.
Публикации
Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Одним из эффективных подходов к синтезу шестичленных кислород- и азотсодержащих соединений являются реакции формального [3+3]-циклоприсоединения, в том числе каскадные процессы, включающие конденсацию Кневенагеля с последующей 6-пи-электроциклизацией. В ходе реализации проекта разработан метод формального [3+3]-циклоприсоединения с участием хромен-3-карбальдегидов и различных 1,3-дикарбонильных соединений, в результате чего синтезирован ряд тиохромено[3',4':5,6]пирано[2,3-b]-хромен-6-онов. Осуществлено взаимодействие с 3-(бензиламино)-5,5-диметилциклогекс-2-еноном с получением 7,8-дигидрохинолин-5(6H)-она, а также с 4-аминокумарином с получением ряда производных пиридокумаринов.
Показано, что формальное [3+3]-циклоприсоединение хроменкарбальдегидов к 2-нафтолам приводит к получению функционально-замещенных хромено[2,3-b]хроменов.
Синтезирована серия 3-(1H-бензо[f]хромен-2-ил)-N-(пиридин-2-ил)акриламидов из 1H-бензо[f]хромен-2-карбальдегидов и 2H-пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4(3H)-дионов в результате каскадного превращения, включающего несколько перициклических процессов.
На основе хромен-3-карбальдегидов разработан метод получения аллиловых спиртов хроменового ряда.
Изучена реакционная способность 2-нитробензо[f]хромена в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с 2-арилиден-5-оксопиразолидин-2-ий-1-идами. Разработан метод получения 13a-нитробензохромано[2,3-c]пиразоло[1,2-a]пиразол-9-онов через 1,3-диполярное циклоприсоединение 2-нитробензо[f]хромена с 2-арилиден-5-оксопиразолидин-2-ий-1-идами.
Разработан метод получения замещенных хромено[2,3-b]хроменов, содержащих в узловых положениях донорные и акцепторные заместители, путем [4+2]-присоединения 2-амино-4Н-хромен-3-карбонитрилов с о-метиленхинонами.
Предложен метод дефторирования бэта-трифторацетил-4H-хроменов в бэта-дифторацетилхромены под действием магния и триметилхлорсилана.
Разработан способ получения тетрагидро-6H-дибензо[b,h]оксецинов и тетрагидродибензо[b,g]оксонинов в условиях окислительного расщепления 5,7-дигидро-6H-бензо[c]ксантенов и 10,11-дигидроиндено[1,2-b]хроменов под действием м-хлорнадбензойной кислоты.
Получен ряд функционально-замещенных 7a,8,8a,9-тетрагидробензо[f]циклопропа[b]хроменов через [2+1]-циклоприсоединение дигалогенкарбенов к 4H-хроменам. Разработан новый способ синтеза 1H-бензо[f]хромен-2- и 4Н-хромен-3-карбальдегидов путем перегруппировки гем-дихлорзамещенных циклопропа[b]хроменов под действием ацетата серебра.
Предложен метод синтеза альфа-трифторметилзамещенных фуранов, содержащих в бэта-положении (2-гидрокси-1-нафтил)метильный фрагмент из трифторацетилхроменов или их бензаналогов и илидов серы.
Получены экспериментальные образцы более 100 новых органических соединений, а также массив их спектральных и физико-химических характеристик.
По результатам выполнения проекта опубликовано 5 статей в журналах, входящих в базы Web of Science и Scopus: Synthesis (1 квартиль), RSC Advances (1 квартиль), 3 статьи в Chemistry of Heterocyclic Compounds (3 квартиль). Направлен обзор в журнал Chemistry of Heterocyclic Compounds, посвященный методам получения хроманов. Результаты работы по проекту представлены на научных конференциях в виде 3-х тезисов докладов.
Публикации
1. Осянин В.А., Осипов Д.В., Мельникова И.В., Корженко К.С., Семенова И.А., Климочкин Ю.Н. Catalyst-Free Synthesis of Chromane-Type N,O-Acetals via Intramolecular Addition of Phenols to Enamines SYNTHESIS, Vol 52, No.23, P. 3604-3621 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1055/s-0040-1707209
2. Осянин В.А., Осипов Д.В., Семенова И.А., Корженко К.С., Лукашенко А.В., Демидов О.П., Климочкин Ю.Н. Eco-friendly synthesis of fused pyrano[2,3-b]pyrans via ammonium acetate-mediated formal oxa-[3+3]cycloaddition of 4H-chromene-3-carbaldehydes and cyclic 1,3-dicarbonyl compounds RSC ADVANCES, Vol 10, No.57, P. 34344-34354 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1039/d0ra06450e
3. Семенова И.А., Корженко К.С., Осипов Д.В., Осянин В.А., Климочкин Ю.Н. Synthesis and reactions of chroman-2-ols and their benzo analogs with N-nucleophiles CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 56, No.3, P. 311-319 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1007/s10593-020-02661-0
4. Семенова И.А., Осипов Д.В., Попова Ю.В., Осянин В.А., Демидов О.П., Климочкин Ю.Н. Formal [3+3] cycloaddition reaction of 4-hydroxythiocoumarin to 4H-chromene-3-carbaldehydes: synthesis of thiochromeno[3 ',4 ':5,6]pyrano[2,3-b]chromen-6-ones CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 56, No.9, P. 1218-1221 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1007/s10593-020-02801-6
5. Семенова И.А., Осянин В.А., Демидов М.Р., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. Cyclopropanation of areno-condensed 4H-pyrans with dihalocarbenes CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 56, No.11, P. 1417-1422 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1007/s10593-020-02831-0
Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В ходе реализации проекта была изучена реакционная способность электронодефицитных 4H-хроменов и бензофуранов в реакциях [3+2]-диполярного циклоприсоединения. В результате разработана методика получения N-метилоксазолидинов, содержащих хроменовый фрагмент, из 2-ацил-1H-бензо[f]хроменов и азометин-илидов, генерируемых из саркозина или пролина и параформальдегида. Отмечено также, что реакция 2-нитро-1H-бензо[f]хроменов с азометин-илидами протекает по двойной связи пиранового цикла с образованием конденсированных хромено[2,3-с]пирролов.
Также изучена реакция формального 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-нитробензофуранов с азометин-илидами, генерируемыми in situ из пролина или саркозина и изатинов, с образованием оксиндолов спироциклического строения.
Различные 2-арилиден-5-оксопиразолидин-2-ий-1-иды были введены в реакцию [3+2]-циклоприсоединения с участием 3-нитро-4H-хроменов и 3-нитробензофуранов в качестве диполярофилов. В обоих случаях реакция приводила к диастереоселективному образованию бензофуро- и хромено-конденсированных пиразоло[1,2-a]пиразолов. Полученные циклоаддукты подвергались восстановительному раскрытию с образованием тризамещенных пиразолов.
В реакции 2-нитро-1Н-бензо[f]хроменов с фенилаллилиденмалононитрилом получены (E)-(нафто[2,1-b]фуран-2-ил)-1-фенилаллилиден)малононитрилы, которые вводили в [3+2]-циклоприсоединение с солями N-фенацилхинолиния с образованием дигидропирроло[1,2-a]хинолинов.
Разработан метод получения 3-винил- и 3-стирилхроменов в условиях реакции Виттига из хромен-3-карбальдегидов и трифенилфосфониевых солей.
Предложен способ получения дигидробензо[g]нафто[2,1-b]оксониндионов и тетрагидро-5H-бензо[h]нафто[2,1-b]оксециндионов на основе окислительного расщепления 10,11-дигидроиндено[1,2-b]хроменов и 5,7-дигидро-6H-бензо[c]ксантенов под действием м-хлорнадбензойной кислоты.
Изучены новые подходы к получению азотсодержащих гетероциклов, содержащих 2-гидроксибензильный и (2-гидрокси-1-нафтил)метильный фрагменты. Установлено, что реакция 3-формил-4H-хроменов с димедоном и синкарпиновой кислотой в присутствии ацетата аммония приводит к производным дигидрохинолин-5(6H)-она через первоначально образующиеся продукты электроциклизации. Разработанный метод успешно применен к жирноароматическим кетонам и метиленактивным нитрилам.
Оптимизирована методика [3+3]-аннелирования применительно к получению конденсированных 5H,10aH-пирано[2,3-b]хроменов из 3-формил-4H-хроменов и 2-нафтолов. Установлено, что в случае трифторацетилхроменов и 2-нафтолов реакция включает внитримолекулярное галоформное расщепление и приводит к 3H-бензо[f]хромен-3-онам, содержащим во втором положении (2-гидрокси-1-нафтил)метильный или 2-гидроксибензильный заместитель.
Предложен новый способ построения этоксизамещенных хромено[2,3-b]хроменов, основанный на [4+2]-циклоприсоединении о-хинонметидов, генерируемых из салициловых альдегидов и триэтилортоформиата, к 1H-бензо[f]хроменам.
Разработан метод синтеза α-трифторметилзамещенных фуранов, содержащих в β-положении (2-гидрокси-1-нафтил)метильный или 2-гидроксибензильный фрагмент, на основе реакции трифторацетилхроменов и их бензаналогов с илидами серы, генерируемыми из бромидов (N-арилкарбамоилметил)диметилсульфония.
Установлено, что электронодефицитные хромены вступают в реакцию с диметоксикарбеном, генерируемым in situ из оксадиазолина Варкентина, с образованием производных фуро[3,4-b]хроменов.
Разработан новый способ получения поликонденсированных производных тетрагидробензохромено[2,3-b]хинолинов на основе взаимодействия 3-фенил-1H-бензо[f]хроменов с 2-хлорметил-N-тозиланилинами, выступающими в качестве прекурсоров аза-о-метиленхинонов.
Проанализированы и систематизированы известные способы получения 2-аминохроманов. Результаты представлены в виде обзорной статьи в журнале Chemistry of Heterocyclic Compounds.
Поскольку многие природные соединения, родственные 4H-хроменам, проявляют противодиабетическую активность, была исследована ингибирующая активность синтезированных 4Н-хроменов, бензофуранов и их производных в отношении DPP4 и α-глюкозидазы in vitro. Изучена противоопухолевая активность ряда синтезированных 4Н-хроменов и бензофуранов против 4-х линий раковых клеток человека: HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома), BT-474 (карцинома молочной железы), A549 (карцинома легкого), MCF7 (аденокарцинома молочной железы). Некоторые соединения прошли первую стадию биологических испытаний на противобактериальную и противогрибковую активности на нескольких тестовых штаммах бактерий и грибков, из которых 5 структур проявили умеренную активность в отношении отдельных штаммов. Также исследована цитотоксичность и противовирусная активность в отношении вирусов осповакцины и гепатита C (с использованием клеточной модели BVDV) для нескольких синтезированных производных 4H-хроменов на базе ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор». На сегодняшний день там же ряд синтезированных образцов проходят испытания на противовирусную активность in vitro в отношении коронавирусов.
В ходе выполнения данного этапа проекта были получены экспериментальные образцы более 100 новых органических соединений для проведения биологических испытаний, исследования физико-химических и спектральных свойств, а также массив спектральных и физико-химических характеристик впервые синтезированных соединений.
По результатам выполнения проекта в текущем году опубликовано 3 статьи в журналах, входящих в базы Web of Science и Scopus. Результаты работы по проекту представлены на научных конференциях в виде 7 тезисов докладов.
Публикации
1. Осянин В.А., Семенова И.А., Грошев А.Г., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. A cascade formation of N-pyridylacrylamides from pyrido[1,2-a]pyrimidine diones and chromene aldehydes Mendeleev Communications, Vol. 31, No.6, P. 859-861 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.11.030
2. Семенова И.А., Осянин В.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. Oxa-[3+3] annulation of 1H-benzo[f]chromene-2-carbaldehydes and 2-naphthols: synthesis of 7aH,15H-benzo[f]benzo[5,6]chromeno[2,3-b]chromenes CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 57, No.6, P. 691-694 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1007/s10593-021-02968-6
3. Корженко К.С., Осипов Д.В., Осянин В.А., Климочкин Ю.Н. Methods of synthesis of 2-aminochromanes CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 57, No.3, P. 217-223 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1007/s10593-021-02896-5
Возможность практического использования результатов
В ходе реализации проекта разработаны универсальные методики получения новых гетероциклических систем, что в дальнейшем позволяет применять их не только на 4H-хроменах, но и на родственных соединениях. Проведенные исследования показывают огромный синтетический потенциал 4H-хроменов и родственных соединений, что в совокупности расширяет границы для дальнейшего их изучения, а значит и развития российской науки. Полученные результаты также могут использоваться при разработке отечественных патентоспособных лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний, что приведет к снижению уровня заболеваемости среди населения РФ и улучшению качества жизни и здоровья.