Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Все заявленные в плане на 2019 г. работы по проекту проведены, ожидаемые результаты получены. Наряду с этим, в процессе решения поставленных задач предложены усовершенствованные подходы для достижения поставленных целей проекта. ФОРМИРОВАНИЕ БАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ ПАЦИЕНТОВ ХСН НА ОСНОВЕ РЕТРОСПЕКТИВНЫХ И ПРОСПЕКТИВНЫХ ДАННЫХ. Собраны клинические данные для ретроспективной группы из 120 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), прошедших обследование в связи с предполагаемой операцией сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) и каждые 6 месяцев после операции в течение 24 месяцев (4 визита в течение 2-х лет). Результаты систематизированы, проведен анализ данных, выявлены значительные отличия в группах с различными способами подбора задержки стимуляции электродов СРТ устройств. Для части пациентов из данной группы были записаны результаты дооперационного исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ), N=10, и послеоперационного исследования КТ, проведенного в рамках процедуры неинвазивного электрофизиологического (ЭФ) картирования . Эти данные были использованы для построения персонифицированных моделей желудочков сердца и проведения численных экспериментов. Для части пациентов, N=25, были записаны изображения желудочков сердца в течение сократительных циклов во время эхокардиографического (ЭХОКГ) исследования. Эти данные были использованы для разработки предикторов эффективности ответа на СРТ. Начат набор данных в проспективной группе пациентов, направляемых на СРТ. К настоящему времени обследовано 56 пациентов. Для каждого пациента группы наряду со стандартными исследованиями проведена запись ЭКГ в 12 отведениях для оценки наличия полной блокады левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ) и определения степени электрической диссинхронии миокарда, расширенный протокол эхокардиографии (ЭХОКГ) с записью нескольких циклов сокращения для последующего анализа с использованием методов спекл трекинг для оценки глобальной деформации и оценки механической диссинхронии миокарда; МРТ с контрастом (гадолиниум). Данные обрабатываются. На основе части изображений, полученных при помощи МРТ построены компьютерные модели, начаты вычислительные эксперименты по анализу влияния структурных изменений миокарда на пост-операционные показатели. Ближайшие послеоперационные исследования будут проведены через 6 месяцев после операции для обследованных пациентов в 2020 году. АНАЛИЗ РЕТРОСПЕКТИВНЫХ ДАННЫХ. Проведена классификация собранных ретроспективных данных с целью определения потенциальных предикторов успешности СРТ на основе клинических данных до имплантации. На основе данных 25 пациентов, для которых имелись динамические ЭХОКГ изображения левого желудочка (ЛЖ) в течение сократительного цикла, построено семейство прогностических моделей оценки вероятности успешности СРТ, учитывающих оригинальные индексы изменения формы ЛЖ в течение цикла (параметры функциональной геометрии). С использованием методов машинного обучения получена LDA-модель, демонстрирующая 100% предиктивную способность прогноза успешности СРТ для проанализированной выборки данных со 100% чувствительностью и специфичностью предсказания ответчиков на терапию. Этот результат указывает на значимость параметров функциональной геометрии для оценки состояния сократительной функции миокарда и потенциальной успешности синхронизации активности желудочков сердца. Результаты доложены на Конгрессе с международным участием "Сердечная недостаточность 2019" 6-7.12.2019 г. Москва, и будут опубликованы в журнале “Кардиология” (WoS, Scopus, см. Чумарная и др. в списке публикаций). Данный подход будет далее валидироваться с учетом расширения наполняемой в рамках проекта базы данных. На основе данных КТ, а также рентгеновских изображений, записанных в ходе операции, установлена связь между успешностью СРТ и расстоянием между виртуальными электродами, которое отражает близость ЛЖ электрода к зоне поздней активации миокарда. Построена прогностическая модель, демонстрирующая высокую значимость этого параметра, а также механической диссинхронии миокарда, оцененной методом тканевой допплерографии. Эти данные будут далее уточняться на фоне расширения базы данных. Полученные результаты демонстрируют возможность оптимизации расположения реальных электродов для повышения качества ресинхронизирующей терапии. РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ ПОСТРОЕНИЯ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННЫХ МОДЕЛЕЙ ПО КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМ. На основе клинических данных о геометрии сердца, полученных методами КТ и МРТ, разработана технология автоматического построения детализированных анатомических моделей желудочков, позволяющих рассчитывать последовательность электрического возбуждения желудочков при различных режимах стимуляции, имитирующих бивентрикулярную стимуляцию с устройств СРТ. Решена задача автоматического устранения артефактов свечения электродов на КТ изображениях сердца с использованием методов машинного обучения. Для построения нейронной сети были использованы ретроспективные данные КТ исследований сердца для 37 пациентов после имплантации СРТ устройства. Результаты показывают хорошее качество восстановленного изображения, обеспечивающее правильное автоматическое построение анатомических моделей. В настоящее время разработанный подход проходит валидацию на более полном наборе данных. Результаты будут представлены на конференции «Международной молодежной школе-конференции “Современные проблемы математики и ее приложений» в феврале 2020 г. с последующей публикацией материалов в журнале, индексируемом в Scopus. По данным МРТ миокарда разработана технология определения структурных повреждений ткани и задания постинфарктных областей в модели желудочков. Разработано программное обеспечение для расчета последовательности активации желудочков при помощи модели Эйконала и расчета псевдо-ЭКГ на основе данных активации желудочков. Эта модель успешно заменяет значительно более трудоемкую детализированную моно- и тем более би-доменную модель проведения возбуждения в ткани и позволяет быстро проводить расчеты карты времени активации желудочков и на их основе производить расчет реалистичных псевдо-ЭКГ. Разработаны и апробированы подходы для идентификации параметров проводимости миокарда в электрофизиологических моделях желудочков сердца на основе клинических карт активации миокарда, зарегистрированных методами ЭФ-картирования. Работа выполнена на основе данных, предоставленных участникам международного проекта CRT-EPIGGY19 - Cardiac Resynchronization Therapy ElectroPhysiological challenge 2019 и содержащих цифровые модели сердца и данные ЭФ-картирования желудочков сердца свиней с искусственно вызванной блокадой левой ножки пучка Гиса и проведенной процедурой имплантации устройств СРТ. Предложено решение задачи оптимизации модели Эйконала, описывающего последовательность активации миокарда, за счет выбора параметров проводимости в узлах конечно-элементной сетки геометрической модели. Мы ограничили число параметров в задаче оптимизации, чтобы снизить ее размерность, на основе расчета градиентов входной электрофизиологической карты активации. Мы предложили суррогатную модель проводимости миокарда со свободными параметрами проводимости лишь в тех узлах модельной сетки, где наблюдаются локальные экстремумы градиентов карты активации, соответствующие зонам локальных экстремумов скорости проведения возбуждения в ткани. Проводимость в остальных узлах сетки задается методом Гауссовой регрессии. Такой подход обеспечил хорошее модельное приближение карт активации как до СРТ, так и после СРТ для тренировочного набора данных с ошибкой, не превышающей 3 мс. Важно, что мы получили различные значения параметров проводимости миокарда до и после операции СРТ, что согласуется с экспериментальными данными. Далее, на основе решения задачи идентификации проводимости миокарда и применения методов машинного обучения мы предложили подход к решению задачи предсказания ответа на СРТ, а именно предсказания карты активации сердца после СРТ по данным картирования до СРТ. Для этого методами машинного обучения мы настроили коэффициенты преобразования параметров проводимости до СРТ в параметры после СРТ (те и другие были получены на первом этапе решения задач идентификации параметров по своим картам активации) для тренировочного сета данных и затем использовали измененные “пост-СРТ” параметры для расчета карты активации после СРТ в модели. Результаты разработанной нами методики прогноза ответа на СРТ дали ошибку прогноза менее 10% для анализируемого набора данных. Результаты доложены на специальном симпозиуме участников проекта в рамках международной конференции MICCAI 2019, 22nd International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention в Китае и оказались наиболее успешными среди представленных результатов других групп. Статья принята к публикации в журнале Lecture Notes in Computer Science (WoS, см. Khamzin et al. в списке публикаций по проекту). Полученные результаты безусловно являются предварительными, поскольку данных для анализа было очень мало. Разработанный подход будет далее валидироваться на расширенном наборе данных, а также за счет предполагаемых модельных расчетов, на которых мы будем обучать наши алгоритмы. Мы планируем применить разработанные подходы к анализу данных неинвазивного ЭФ-картирования пациентов после имплантации СРТ и для идентификации параметров проводимости миокарда по данным ЭКГ, регистрируемым у пациентов до и после СРТ, а также при каждом последующем обследовании. ПИЛОТНЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ ПО АНАЛИЗУ ЭФФЕКТИВНОСТИ СРТ НА ПЕРСОНИФИЦИРОВАННЫХ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ. Проведена серия пилотных вычислительных экспериментов на 10 индивидуальных моделях желудочков сердца пациентов, построенных на основе ретроспективных изображений компьютерной томографии (КТ) сердца после имплантации СРТ устройств. Эти изображения позволяют определить точное расположение установленных стимулирующих электродов у пациента. Исследовано влияние расположения стимулирующих электродов на характеристики псевдо-ЭКГ, рассчитываемой на основе карты активации миокарда. Исследованы потенциальные возможности применения эндокардиальной стимуляции ЛЖ, которая начинает использоваться в клинике, но ее преимущества по сравнению со стандартными вариантами эпикардиальной установки ЛЖ электродов мало изучены. Стимуляция ЛЖ в модели велась из центра одного из 17 сегментов с эндокардиальной поверхности, а положение электрода в ПЖ задавалось тремя различными способами, связанными с анатомическими возможностями установки электродов. Показано, что полное время активации желудочков и ширина QRS комплекса меняются при изменении положения стимулирующих электродов как в ПЖ, так и в ЛЖ. Для каждого из 10 рассмотренных случаев модель предсказывает наличие варианта расположения электродов с минимальным временем активации, всегда значительно меньшим, чем время активации из электродов, установленных во время имплантации СРТ устройств. Степень зависимости ширины QRS комплекса от положения ЛЖ электрода выражена в различной степени в рассмотренных моделях, указывая на влияние формы ЛЖ на результат стимуляции. В отличие от предварительных клинических данных, указывающих на связь успешности СРТ с удаленностью ПЖ и ЛЖ электродов, в модели была показана слабая корреляция между этим параметром и временем активации или шириной QRS. Хотя модельный результат согласуется с данными других авторов, требуется дальнейший анализ с учетом того ряда ограничений модели в пилотном исследовании, которые могут быть устранены в последующих экспериментах. РАЗРАБОТКА РЕДУЦИРОВАННОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ДЛЯ ПРЕДСКАЗАНИЯ МЕХАНИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ ЛЖ И ИДЕНТИФИКАЦИИ ПАРАМЕТРОВ КЛЕТОЧНОЙ ФУНКЦИИ. В связи с огромной вычислительной трудоемкостью реализации механической модели ЛЖ сердца и практической невозможностью ее использовать в клинических приложениях, в рамках проекта разработана методология упрощения модели механического сокращения сердца с использованием клеточных моделей и регрессионных моделей. Этот подход заключается в следующем. На тренировочном сете симуляций, полученных в рамках детализированной 3D модели механической активности ЛЖ методами машинного обучения определяются коэффициенты связи между макросигналами изменения давления и объема ЛЖ и сигналами деформации и напряжения в клетках миокарда. Затем эти коэффициенты используются для предсказания изменения объема и давления при разнообразных тестах с изменением параметров модели, которые не использовались при обучении низкоразмерной модели. Редуцированная модель продемонстрировала высокую точность приближения макро-сигналов с ошибкой не более 2% для тренировочной выборки и не более 5% для тестовой. Редуцированная модель была использована для идентификации параметров модели по клиническим МРТ данным об изменении объема ЛЖ и колебаниям артериального давления. Процедура оптимизации параметров редуцированной модели продемонстрировала высокое качество приближения клинических данных и в случае модели сердца с нормальной геометрией и для сердца из группы с ХСН. Модель успешно воспроизводит снижение фракции выброса, увеличение длительности фаз сердечного цикла, наблюдаемые при ХСН. Это соответствие модельных и клинических данных было достигнуто за счет уменьшения значения параметра сократимости и увеличения характеристического времени выведения свободного кальция из цитозоля в клетках по сравнению с нормой. Таким образом, мы установили, что комбинированная настройка параметров гемодинамики, кинетики свободного кальция и сократимости в редуцированной модели позволяет адекватно воспроизвести клинически наблюдаемые характеристики сокращения ЛЖ. Разработанный подход будет валидироваться на последующих этапах работы по проекту и предполагает возможность его внедрения в клиническую практику для оценки сократительного статуса кардиомиоцитов у пациентов с ХСН и принятия врачебных решений. Статья по результатам этой работы принята в печать в журнал PLOS ONE (WoS, IF=2,77, Q1 (www.scimagojr.com), см. Di Achille et al. в списке публикаций). Информация о проекте представлена на сайте ИИФ УрО РАН https://iip.uran.ru/index.php/projects/rnf-project-191400134

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Все заявленные в плане на 2020 г. работы по проекту проведены, ожидаемые результаты получены. По объективным причинам 2020 г. набор проспективных клинических осуществлялся медленнее, чем было намечено, но данные в группе из 20 человек получены и их предварительный анализ проведен. Вместе с тем существенно расширена база ретроспективных данных (35 000 записей информации о 458 пациентах ретроспективной группы) благодаря применению разработанного нами программного обеспечения для автоматической обработки и анонимизации протоколов исследований пациентов за длительный период времени (см. п. 1.1). Кроме этого, нам удалось построить состоятельную прогностическую модель ответа на СРТ на основе комбинированных клинических и модельных данных, что не было запланировано на 2020 г. (см. п. 3.1). Также в дополнению к плану на 2020 г. мы реализовали модель проводящей системы Гиса-Пуркинье в желудочках сердца и показали эффективность стимуляции пучка Гиса по сравнению со стандартными методами бивентрикулярной стимуляции желудочков (см п. 2.4). Далее описание работ, выполненных в 2020 г., сгруппировано в соответствующие рабочие потоки (англ. WorkFlow (WF)) согласно общему заявленному плану и задачам, поставленным на отчетный период в 2020 г. WF1. Создание базы клинических данных пациентов с ХСН и их анализ 1.1. Продолжено формирование базы клинических данных. Собрана и проанализирована информация о 20 пациентах из проспективной группы исследования, прошедших операцию СРТ около 1 года назад. Установлены наиболее характерные точки поздней активации левого желудочка (ЛЖ). Показано, что у респондеров расстояние от поздней точки активации до стимулирующего полюса ЛЖ электрода достоверно меньше по сравнению с нереспондерами. Для автоматической обработки клинических документов разработан пакет программ, позволяющий извлекать и агрегировать обезличенные результаты медицинских исследований пациентов в виде нескольких таблиц, готовых для экспорта в базу данных. На основании полученных таблиц, создана база данных, которая пригодна для применения методов машинного обучения (кластеризации, классификации и регрессии). Собран наиболее полный набор данных для 278 пациентов, прошедших операцию ресинхронизирующей терапии (СРТ), содержащий информацию о визитах через 1, 2, 3 года после операции. Определен оптимальный послеоперационный срок для оценки эффективности СРТ равный двум годам. Установлено, что снижение ФК ХСН происходит раньше по сравнению с обратным ремоделированием ЛЖ. 1.2. Построено семейство прогностических моделей эффективности СРТ в зависимости от срока послеоперационного периода и способа оценки результативности терапии. Все модели имеют невысокую точность классификации респондеров и нереспондеров. При добавлении в модели параметров функциональной геометрии точность классификации значительно превышается по сравнению с моделями на основе параметров стандартных протоколов. Недостаточная прогностическая ценность дооперационных клинических данных для оценки вероятности успеха СРТ позволила выдвинуть гипотезу, что использование расчетов персонифицированных моделей сердца при бивентрикулярной стимуляции желудочков может существенно классификацию пациентов до операции. Эта гипотеза успешно подтверждена (см. WF3). Результаты доложены на конференциях и опубликованы в статьях: [2] Зюзин и др. IEEE (SCOPUS, WOS); [3] Любимцева и др. Кардиология (SCOPUS, РИНЦ); [5] Самунь и др.AIP Conference Proceedings (SCOPUS, WOS) (нумерация по списку публикаций по проекту) WF2. Создание пациент-ориентированных моделей, описывающих электрическую и механическую функции желудочков при ХСН 2.1. На основе клинических данных (КТ. МРТ) построена популяция из 37 персонифицированных моделей желудочков сердца, внутренних органов и торса пациентов, прошедших операцию СРТ. На построенных анатомических моделях желудочков, учитывающих структурные нарушения миокарда (постинфарктные рубцы, фиброз), рассчитывается карта активации миокарда и псевдо-ЭКГ на поверхности торса, адекватно воспроизводящая все значимые зубцы и характеристики ЭКГ. Для создания популяции пациент-специфичных моделей нами разработано программное обеспечение (ПО) для задания в сердце универсальной системы координат, которая существенно облегчает построение геометрической модели желудочков, определение анатомических регионов сердца, сегментов желудочка, задание координат стимулирующих электродов, а также визуализацию модели и ее результатов, например карты активации миокарда. Также нами разработано ПО, позволяющее задавать структурные нарушения миокарда желудочков, например, пост-инфарктные рубцы с различной степенью трансмуральной глубины повреждения в толще стенки, на основе информации о локализации повреждений по данным МРТ с контрастом. Для работы с ЭКГ, записанными на поверхности тела, мы также использовали универсальную систему координат на торсе, позволяющую удобно задавать координаты электродов для регистрации ЭКГ и получать карту анализируемых характеристик ЭКГ на поверхности торса. Для каждой из 27 моделей мы нашли индивидуальное значение параметра проводимости миокарда (задавая однородную проводимость неповрежденного миокарда), при котором модель воспроизводит псевдо-ЭКГ с максимальной шириной QRS, близкой к клиническому. В итоге мы получили когорту из 27 персонифицированных моделей, для которой коэффициент корреляции ширины QRS с клиническими значениями равен 1 (p<0,01). 2.2. Продолжена работа по идентификации параметров локальной проводимости сердца и предсказания карты активации после СРТ по данным ЭФ-картирования до СРТ, полученным на свиньях в рамках проекта CRT-EPIGGY. В 2020 г. был улучшен процесс обработки данных. Средняя ошибка для всех случаев составила в среднем ~ 3.5 мс, что ниже прошлогодней. Для предсказания карты активации после СРТ по данным до СРТ было протестировано несколько подходов, однако все они дали похожий результат со средней ошибкой ~ 7 мс. Мы пришли к выводу, что модель без дополнительных предположений не может предсказать локальные времена активации после СРТ с большой точностью. Это связано с тем, что в модели не учитываются процессы, из-за которых происходит изменение параметров локальной проводимости миокарда в остром ответе на СРТ у свиней. Проверка гипотез о возможных механизмах изменения проводимости предполагается на следующем этапе работ. По результатам челленджа CRT-EPIGGY международной командой участников проекта готовится материал для публикации, где будут сравниваться методы решения поставленной задачи и их результаты. Для решения задачи идентификации параметров локальной проводимости в персонифицированных моделях сердца человека мы апробировали применение популяционного подхода. Для создания популяции моделей с помощью метода латинского гиперкуба варьировали проводимости миокарда в широком диапазоне Всего для было сгенерировано 1200 наборов параметров и рассчитаны соответствующие модельные сигналы ЭКГ. Для оценки качества модели использовали метрику средней корреляции между модельными и клиническими сигналами ЭКГ и среди 1200 вариантов моделей выбрали модель с наибольшим средним значением корреляции. В модели, учитывающей непроводящие сегменты в миокарде, средняя корреляция достигла 0,75. Предполагается дальнейшее усовершенствование данного подхода. 2.3. На трехмерной механической модели ЛЖ (описана в отчете за 2019 г.) проведен анализ изменения основных характеристик сокращения ЛЖ до и после СРТ. Модель адекватно воспроизводит характерные аномалии сократительной активности ЛЖ, наблюдаемые у пациентов с ХСН – увеличенный конечно-диастолический объем ЛЖ, низкую ФВ, неоднородность локальных деформаций. При этом оказалось, что в модели синхронизация сокращения миокарда ЛЖ вследствие бивентрикулярной стимуляции не приводит к существенному увеличению фракции выброса. В связи с этим мы не стали проводить эксперименты по исследованию влияния различных вариантов возбуждения ЛЖ на его механическую функцию. Вместо этого мы начали работу на разрабатываемой нами редуцированной модели ЛЖ (см. отчет 2019) с целью получить популяцию моделей, правильно описывающих кривые давления и объема в более широком диапазоне величин. Для создания модельной популяции было выбрано несколько параметров клеточной модели механической активности кардиомиоцита, неизвестных из экспериментов, и параметров сосудистой системы. При помощи метода квази-Монте-Карло сгенерирован гиперкуб в диапазоне изменения параметров от 0 до 1000% от референтного значения, состоящий из 5000 наборов параметров. После отброса нереалистичных моделей, в популяции осталось 1023 модели в физиологическом диапазоне. На этой популяции проведен анализ на чувствительность выходных сигналов давления и объема ЛЖ к изменению параметров с помощью регрессии случайным лесом (random forest). Найдены параметры, наиболее влияющие на сокращение ЛЖ. На следующем этапе работ, опираясь на найденные параметры, мы будем строить физиологически допустимую популяцию моделей и популяцию моделей, описывающих нарушения функции ЛЖ при ХСН. 2.4. В дополнение к плану 2020 г. построена математическая модель системы Гиса-Пуркинье и интегрирована в персонифицированные модели желудочков сердца. Проведены пилотные эксперименты на одной из моделей при нормальной активации, полной блокаде левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ) и полной блокаде правой ножки пучка Гиса (ПБПНПГ), рассчитаны сигналы ЭКГ в 12 стандартных отведениях. Полученные сигналы ЭКГ хорошо согласуются с экспериментальными данными. Показано, что все индексы диссинхронии и активации в модели при селективной стимуляции системы Гиса-Пуркинье оказались ниже, чем при бивентрикулярной стимуляции, предполагая эффективность этого перспективного способа ресинхронизации сердца. WF3. Виртуальное клиническое исследование эффективности СРТ при различных типах нарушений электрической и механической функции сердца при ХСН 3.1. Мы использовали построенные персонифицированные модели желудочков сердца 27 пациентов, прошедших операцию СРТ (см. п. 2.1), для оценки влияния анатомических особенностей геометрии желудочков пациентов, структурно-функциональных повреждений миокарда (локализация и размер постинфарктного рубца, фиброзных полей); локализации желудочковых электродов на показатели электрической активности сердца. В рамках нашей когорты из 27 моделей, которая продемонстрировала хорошее согласие с клиническими данными, мы оценили возможность улучшить результаты синхронизации активации миокарда желудочков за счет выбора расположения стимулирующих электродов. В качестве показателей электрической активации и диссинхронии в модели рассматривали максимальную ширину QRS комлекса (QRSd), полное время активации желудочков (TAT), а также индексы межжелудочковой и внутрижелудочковой диссинхронии. В каждой персонифицированной модели мы варьировали расположение стимулирующих электродов в 17 сегментах ЛЖ АНА модели, используемой в ЭХОкг. Стимуляцию проводили либо с эндокардиальной, либо с эпикардиальной поверхности ЛЖ. Для каждой из 27 моделей пациентов было рассчитано несколько десятков вариантов стимуляции (от 45 до 88 в зависимости от размеров инфарктного рубца) и проведено сравнение показателей электрической активации и диссинхронии при тестовом расположении электродов и при контрольном клиническом расположении СРТ электродов, определенном по данным послеоперационного КТ сердца. Для каждой модели мы определили оптимальное расположение ЛЖ электрода, для которого значение соответствующего признака было минимальным. При наилучшем расположении электродов в 85% моделей уменьшился ТАТ, для 77% моделей - уменьшился QRSd. Для 100% моделей снизились индексы внутрижелудочковой диссинхронии. Выбор оптимального электрода по всем рассмотренным типам активации дает улучшение результата СРТ в 88% моделей. Проведенное исследование показывает, что выбор оптимального расположения стимулирующих электродов, которое может быть предсказано в рамках моделирования, позволяет снизить все показатели электрической диссинхронии у пациентов. Наличие значимых связей между модельными и клиническими данными, которые мы обнаружили при анализе данных, позволило нам предположить, что объединение клинических данных и предсказаний персонифицированных моделей позволит улучшить классификацию пациентов и надежность предсказания успешности терапии. В дополнение к плану 2020 г. мы построили серию классификационных моделей для сравнения предсказательной силы клинических данных и данных симуляций. Задача классификатора - разделить ответчиков и неответчиков, определенных по послеоперационным критериям (КДО, КСО уменьшаются, ФВ увеличивается) на основе дооперационных данных и построить прогностическую модель, предсказывающую вероятность ответа на терапию по клиническим данным до операции (без стимуляции) и расчетам модели при бивентрикулярной стимуляции желудочков. Для сравнения мы провели классификацию на основе логистической регрессии или линейного дискриминантного анализа (LDA) по различным комбинациям данных для пациентов: только клинические, только модельные, комбинированные, модельные для различных вариантов стимуляции – всего 14 различных комбинаций данных. Наилучшими моделями по показателям ROC AUC оказались объединенные логистические регрессии по комбинациям признаков: (по модельным, по изменениям) и (по модельным, по изменениям, по клиническим): ROC AUC = 0.775, Специфичность = 0.8, Чувствительность = 0.75. LDA по 255 признакам показал самую высокую чувствительность классификатора: Чувствительность = 0.85, ROC AUC = 0.775, Специфичность = 0.7. Наиболее важный результат этого раздела работ заключается в том, что построенная прогностическая модель предсказывает значительное увеличение вероятности успеха операции в случае оптимального расположения электродов для большинства пациентов когорты. В этом случае средняя в группе вероятность успеха значительно повышается с 0,61 до 0,89. Кроме этого, 7 из 10 пациентов, ранее правильно классифицированных как неответчики по данным модели с клиническим расположением электродов, классифицируются как ответчики с вероятностью выше 0,95 по модельным данным для оптимальной стимуляции! Это пилотное исследование показало, что модельные данные оказались наиболее существенными для успешного построения классификаторов, разделяющих ответчиков и неответчиков. Результаты работ по разделу 3.1. готовятся к расширенной публикации в международном журнале (PLOS ONE), были представлены на конференции и опубликованы в статье Бажутина и др. (Scopus, WoS), см. [1] в списке публикаций) 3.2. Мы персонифицировали редуцированные модели сокращения ЛЖ по имеющимся данным изменения объема в течении цикла по данным ЭХОкг. Для этого была решена задача поиска параметров геометрии ЛЖ по данным ЭХОкг для каждого пациента. Затем для полученных геометрических моделей ЛЖ была решена задача поиска ненагруженного состояния, необходимого для описания динамики изменения давления и объема в сократительном цикле. Для каждой геометрической модели была решена задача оптимизации редуцированной модели по данных изменения объема ЛЖ до СРТ и после СРТ. Редуцированные модели хорошо воспроизводят увеличение ФВ и максимума dP/dt после СРТ. Однако дальнейший анализ изменения параметров в результате стимуляции оказался затруднительным из-за большого числа локальных минимумов задачи идентификации и существования множества решений. Поэтому на следующем этапе работ мы планируем сосредоточится на применении популяционного подхода для анализа изменения параметров механической модели после СРТ. Информация о проекте представлена на сайте ИИФ УрО РАН https://iip.uran.ru/index.php/main-science/projects/rnf-project-191400134

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Все заявленные в плане на 2021 г. работы по проекту проведены, ожидаемые результаты получены. Опубликовано 10 работ, из них 6 публикаций - в журналах Q1. Опубликовано 3 статьи (article) в ведущих международных журналах Frontiers in Physiology ([9], IF(2020) =4.566, Q1 WoS) и PLOS ONE ([8], IF(2020)=3.24, Q1 SRJ), а также профильном Российском кардиологическом журнале ([10], IF(2020)=0.14, Scopus). Далее описание работ, выполненных в 2021 г., сгруппировано в соответствующие рабочие потоки (англ. WorkFlow (WF)) согласно общему заявленному плану и задачам, поставленным на отчетный период в 2021 г. WF1. Создание базы клинических данных пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и их анализ 1.1 Собрана и полностью оцифрована обширная база клинических данных пациентов с ХСН, прошедших имплантацию устройств сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ). В 2021 г. проведен анализ проспективных данных пациентов (n=68), которым была установлены квадриполярные левожелудочковые (ЛЖ) электроды в течение периода выполнения проекта. Для 50 пациентов собраны результаты наблюдений в течении 24 месяцев послеоперационного периода. Для 18 пациентов срок наблюдения составил 6 месяцев, для них собраны данные компьютерной томографии (КТ) до и через 6 месяцев после имплантации устройства и проведено исследование в системе АМИКАРД (электрокардиографическое картирование). На основе полученных данных впервые проведена автоматическая кластеризация данных по функциональному ответу на СРТ – изменению конечно-диастолического и конечно-систолического объемов и фракции выброса левого желудочка через 12,24,36 месяцев после имплантации СРТ устройства. Найдены границы между кластерами, которые можно обоснованно считать критериями разделения респондеров и нереспондеров на терапию. Полученные результаты согласуются с применяемыми на практике критериями и использованы в проекте для разработки прогноза успешности СРТ по дооперационным данным ( см. [10], в п 1.7). В результате сравнительного анализа параметров обратного ремоделирования ЛЖ и функционального класс (ФК) ХСН у пациентов с квадриполярными и биполярными системами СРТ показано, что у большей доли пациентов с квадриполярными системами ответ на СРТ проявляется раньше по сравнению с биполярными системами. И через 6 и через 12 месяцев после имплантации СРТ устройства качество обратного ремоделирования ЛЖ и снижение ФК ХСН достоверно выше в группе с квадриполярными электродами по сравнению с биполярными и такая тенденция сохраняется к 24 месяцам после операции, указывая на значительно более высокую эффективность применения квадриполярных электродов [5]. 1.2 Для группы пациентов с квадриполярными системами СРТ проведена оценка влияния межжелудочковой электрической задержки (МЖЭЗ) между право- и левожелудочковыми электродами на характеристики ответа на СРТ и проанализирована динамика изменения МЖЭЗ в течение 24 месяцев послеоперационного периода [4]. Мы продемонстрировали, что выбор для стимуляции левожелудочкого полюса с наибольшей МЖЭЗ дает наилучшие показатели гемодинамического ответа. Новым результатом является то, что при возможности выбора полюса с максимальной МЖЭЗ уже после трех месяцев постоперационного периода у пациентов наблюдается большее уменьшение объемов ЛЖ и большее увеличение ФВ по сравнению с пациентами, которым не удалось задать вектор стимуляции с максимальным электрофизиологическим расстоянием. Такая тенденция сохраняется на протяжении 24 месяцев постимплантационного периода [4]. WF2. Создание пациент-ориентированных моделей, описывающих электрическую и механическую функции желудочков при ХСН 2.1 На 57 геометрических моделях сердца создана популяция персонифицированных моделей электрической активности желудочков сердца. Модели построены на основе клинических КТ изображений с разметкой расположения фиброза миокарда на основе МРТ изображений сердца. Параметры электропроводности миокарда моделей оптимизированы на основе персональных клинических записей ЭКГ пациентов. Расчеты для каждой модели проведены для двух протоколов стимуляции: собственный ритм при блокаде левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) и бивентрикулярная стимуляция (БиВ). Построенные электрофизиологические модели желудочков воспроизводят клинические данные, такие как ширина QRS комплекса (QRSd) при БЛНПГ и БиВ стимуляции, а также правильно отражают изменение электрических признаков активации и диссинхронии желудочков после СРТ для группы респондеров и нереспондеров. 2.2 Для решения задачи персонализации параметров проводимости и активации в электрофизиологических моделях сердца использовались методы глубокого машинного обучения с целью снижения размерности данных и выделения общих маркеров сигналов ЭКГ. Разработана и реализована нейронная сеть на основе вариационного автоэнкодера, позволяющая производить снижение размерности многоканальных ЭКГ сигналов, полученных из отведений неинвазивного картирования, и восстанавливающая сигналы ЭКГ из найденных признаков обратно. Полученные признаки использовались для подбора параметров электрофизиологической модели. Корреляционный анализ показал высокую степень зависимости клинических и модельных ЭКГ сигналов. 2.3 Проведено сравнение модельных электрофизиологических характеристик и предсказаний прогностической модели эффективности СРТ для двух способов моделирования миокардиального фиброза в персонифицированных моделях желудочков: разметки фиброза на основе текстового заключения радиолога в рамках 17-сегментной АНА (American Heart Association) схемы ЛЖ; разметка фиброза на основе детальной сегментации МРТ изображений экспертом-радиологом. Показано, что для повышения точности предсказания ответа на СРТ важно учитывать детальную структуру постинфарктного рубца и/или фиброза. В то же время, мы убедились, что разработанный нами классификатор ответа на СРТ, использующий результаты персонифицированных моделей с упрощенным описанием повреждений миокарда, дает оценку успешности, близкую к прогнозу более точной модели [9]. 2.4 Разработан алгоритм оптимизации параметров аналитической модели геометрии ЛЖ на основе данных КТ и ЭХОкг изображений желудочка. Этот метод может быть использован для анализа характеристик формы ЛЖ до и после операции и поиска различных фенотипов пациентов. 2.5 Проведен анализ динамических параметров функциональной геометрии ЛЖ по данным эхокардиографии с целью выделения различных фенотипов пациентов и поиска корреляций этих фенотипов с характеристиками ответа на СРТ. С помощью кластерного анализа найдены два фенотипа изменения параметров формы ЛЖ в сердечном цикле у пациентов с ХСН, значимо различающиеся параметрами сферичности и сложности формы ЛЖ. Автоматическая классификация без учителя не дала различий в субпопуляциях респондеров и нересподеров по отношению к характеристикам ответа на СРТ. Малый размер проанализированной выборки не позволил дать окончательного ответа о значимости отличий в динамике изменения формы ЛЖ в прогнозе эффективности СРТ [1], и исследование должно быть продолжено. 2.6 Продолжена работа над созданием популяции механических моделей ЛЖ на основе редуцированной механической модели, разработанной нами в рамках проекта. Цель данного исследования - определение персонализированных параметров сокращения ЛЖ для оценки их влияния на улучшение клинических показателей после СРТ и последующего использования этой информации в моделях классификации. Проведен анализ различий параметров сократимости и артериального давления, полученных в модели, между респондерами и нереспондерами. Ввиду малости выборки не удалось обнаружить различий между параметрами в группах. Требуется дальнейшее исследование на большей выборке. WF3. Виртуальное клиническое исследование эффективности СРТ при различных типах нарушений электрической и механической функции сердца при ХСН. 3.1.1 Проведено пилотное исследование для оценки влияния выбора полюса стимуляции квадриполярного ЛЖ электрода на эффекты БиВ стимуляции в персонифицированных моделях желудочков. Показана чувствительность построенных моделей к изменению положения активного полюса на ЛЖ квадриполярном электроде. Модели могут предсказать оптимальный электрод по различным индексам успешности СРТ. Эти результаты ставят задачу дальнейшего проведения и модельных, и клинических исследований, направленных на использование модели для предсказания оптимального расположения электрода и анализа последствий этого выбора для качества ответа на СРТ. 3.1.2 С помощью популяции из 57 персонифицированных моделей проанализирована зависимость электрофизиологических характеристик активации и диссинхронии возбуждения желудочков при БиВ стимуляции от положения ЛЖ стимулирующего электрода. Определены оптимальные местоположения левожелудочкового электрода, минимизирующие один из расчетных показателей электрической активности желудочков: полное время активации, ширину QRS комплекса ЭКГ, или индексы межжелудочковой и внутрижелудочковой диссинхронии возбуждения по сравнению с референтным расположением электродов, установленных в клинике при имплантации устройств СРТ. Показано, что в каждом случае оптимизированных электродов сам оптимизируемый признак значимо снижается по сравнению с референтным, усиливая ответ на БиВ стимуляцию. В то же время, минимизация одного признака не обязательно уменьшает другие признаки, особенно в случае минимизации индексов диссинхронии. При этом доля моделей, в которых индексы уменьшаются, также зависит от способа оптимизации. Кроме того, расположение электродов при различных способах оптимизации существенно различается, вплоть до преимущественно противоположной стенки ЛЖ. Наконец, прогноз классификатора успеха СРТ не дает значимых отличий оценок при оптимизации положения ЛЖ электрода по одному из электрофизиологических индексов. В популяции построенных моделей мы также показали, что стимуляция поздней зоны активации ЛЖ не дает значимого выигрыша (снижения индексов) по сравнению с референтными электродами. Проведенный нами анализ показывает, что поиск оптимального расположения электродов должен учитывать совокупность признаков, в том числе особенности расположения инфарктной и фиброзной зон миокарда по отношению к расположению электродов. Разработанная нами прогностическая модель ответа на СРТ может помочь в решении этой задачи, и мы собираемся продолжить поиск критериев для оптимального расположения стимулирующих электродов для каждого пациента персонально. 3.2 С помощью персонифицированных математических моделей мы сравнили стимуляцию пучка Гиса проводящей системы с классической БиВ стимуляцией при референтном и оптимизированном расположении виртуальных стимулирующих электродов. Большая часть исследуемых индексов, характеризующих степень диссинхронии и активации желудочков, уменьшается значимо больше при стимуляции пучка Гиса, предполагая ее преимущества по сравнению с обоими режимами БиВ стимуляции [3]. Пилотное исследование, проведенное на упрощенных моделях желудочков без учета ряда факторов, в том числе без учета фиброза миокарда, показывает целесообразность дальнейшего виртуального клинического исследования при помощи разработанной нами технологии применения персонифицированных моделей для более полной оценки эффективности стимуляции пучка Гиса. 3.3 Мы разработали новую технологию, комбинирующую моделирование электрофизиологии сердца и машинное обучение (МО) для предсказания улучшения состояния пациентов с ХСН после СРТ. Построенная нами популяция из 57 персонифицированных моделей желудочков пациентов была использована для симуляции активации желудочков и ЭКГ на торсе пациентов на естественном ритме при БЛНПГ и БиВ стимуляции желудочков, имитирующей функцию имплантируемых электрокардиостимуляторов. Алгоритмы МО были обучены на гибридном наборе модельных признаков и дооперационных клинических индексов, чтобы классифицировать пациентов как ответчиков или неответчиков в соответствии с данными об увеличении фракции выброса ЛЖ более 10% в ответ на СРТ. Несмотря на ограниченный размер выборки мы построили несколько МО-классификаторов с высоким качеством прогноза ответа на СРТ на гибридном наборе данных. Лучший классификатор продемонстрировал точность 0.82, чувствительность 0.85 и специфичность 0.78. Этот классификатор превзошел качество классификаторов, построенных только на клинических данных. Среди наиболее информативных признаков МО-классификаторов, выбранных из гибридного набора данных алгоритмами ранжирования значимости признаков, большинство (5 из 8) признаков были модельными индексами. что говорит о их высокой прогностической способности для предсказания ответа на СРТ. Расстояние от зоны стимуляции до области инфаркта и признаки, полученные в симуляциях при БиВ стимуляции, оказались важными признаками для классификации пациентов [6, 7, 9]. Разработанный нами новый подход имеет большой потенциал для применения в клинике. МО-классификатор, построенный на гибридных данных и тщательно валидированный, позволяет с высокой точностью оценить до операции вероятность улучшения функции сердца пациента после СРТ. При данном уникальном подходе с использованием персонализированных модельных симуляций для БиВ стимуляции (или другого типа стимуляции) будут вычислены МО баллы, ранжирующие пациента как потенциального респондера или нереспондера в помощь решению врача. Кроме этого, в рамках данного подхода может быть определен диапазон баллов при варьировании расположения стимулирующих электродов, и наилучшая область для стимуляции, предсказанная в модели, может быть использована как таргетная при установке электродов при имплантации СРТ устройств. Эта технология может быть особенно эффективна при совмещении детализированных мультимодальных данных визуализации желудочковой геометрии и миокардиального повреждения (инфаркт, фиброз, воспаление, жировые ткани), анатомии коронарного синуса, проводящей системы Гиса-Пуркинье и информации о клеточном ремоделировании в ткани миокарда. Информация о проекте представлена на сайте ИИФ УрО РАН https://iip.uran.ru/index.php/main-science/projects/rnfproject-191400134.