КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 19-15-00053
НазваниеНовые экспериментальные модели и биомаркеры взаимосвязи стресса и нейровоспалительных процессов
РуководительКалуев Алан Валерьевич, Доктор биологических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет", г Санкт-Петербург
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2019 г. - 2021 г. |
Конкурс№35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-101 - Экспериментальная медицина
Ключевые словастресс, нейровоспаление, крысы, зебраданио (Danio rerio), патогенез, биомаркер, экспериментальная модель, скрининг
Код ГРНТИ34.00.00
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Стрессорные расстройства являются главным фактором в развитии заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Вызванные стрессом аффективные расстройства тревожно-депрессивного спектра являются наиболее распространенными психическими заболеваниями в мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ, 2014), тревоге и депрессии подвержены 15-25% населения мира вне зависимости от расовой принадлежности, региона и уровня благосостояния. Таким образом, лечение и профилактика данных расстройств является центральной задачей современной биомедицины. Затраты на лечение стрессорных заболеваний мозга также существенны и составляют в год 0.25-0.5% валового национального продукта развитых стран мира (Kessler and Greenberg, 2002). По статистике МЗ РФ за последние 10 лет, тревожно-депрессивные расстройства чрезвычайно распространены в России. Поэтому лечение стрессорных расстройств также является и важнейшей социально-экономической задачей в России. В то же время, главными проблемами при лечении стрессорных расстройств ЦНС являются их малоизученная нейробиологическая природа, устойчивость к терапии, хронический характер, высокий уровень коморбидности с другими заболеваниями, а также отсутствие эффективных терапевтических препаратов (Griebel and Holmes, 2013). В литературе также отмечают недостаточность новых экспериментальных моделей стресса и системных подходов к пониманию всего спектра факторов патогенеза, и необходимость инновационного поиска принципиально новых перспектив их терапии (Kalueff et al., 2007, Stewart et al., 2014, 2015).
Учитывая, что стресс и воспаление представляют собой важнейшие аспекты существования организма в окружающей среде, выяснение молекулярных механизмов, которые регулируют их взаимосвязь и интегрируют два данных процесса, представляет собой также и важную биологическую задачу. Наряду со стрессом, нейровоспалительные процессы являются одним из ведущих факторов патогенеза ЦНС. Данные, полученные за последние годы, указывают на возможную тесную взаимосвязь между стрессом и нейровоспалительными процессами (Furtado and Katzman, 2015, Kim et al., 2015). Например, стрессорные изменения в активности глюкокортикоидных рецепторов и активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) модулируют выделение провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь не только вызывают воспаление, но и регулируют активность ГГАС (Kim et al., 2015). Анализ экспериментальных моделей и клинических данных также подтверждает взаимосвязь стрессорных и провоспалительных процессов (Furtado and Katzman, 2015, Kim et al., 2015). В то же время, остается невыясненной сама природа патогенетической взаимосвязи стресса и нейровоспаления. Например, неясно, являются ли стресс и нейровоспаление взаимными триггерами, или же существует общий молекулярный механизм патогенеза, который позволяет интегрировать стрессорные и нейровоспалительные процессы. В таком случае, данный гипотетический механизм может представлять собой принципиально новую мишень для разработки фармакотерапии наиболее распространенных заболеваний ЦНС. С учетом отсутствия за последние 50 лет концептуального прогресса в поиске принципиально новых средств терапии стресса (Griebel and Holmes, 2013, Stewart et al., 2014, 2015), решение данной биомедицинской задачи является крайне значимым.
Предлагаемый проект исследования актуален, поскольку он непосредственно направлен на экспериментальное решение этой важной биомедицинской проблемы. Пилотные неопубликованные первичные данные, полученные авторами (см. далее), указывают на возможную интеграцию стрессорных и нейровоспалительных процессов в рамках единого механизма. Создание и применение новых моделей на крысах и зебраданио (Danio rerio) представляет собой уникальный методический и концептуальный подход к решению данной проблемы, поскольку он позволяет не только выявить общие молекулярные процессы (вовлеченные в стресс и нейровоспаление), но и оценить роль эволюционной значимости данных общих механизмов путем сопоставления полученных биомаркеров у двух филогенетически отдаленных групп позвоночных животных - млекопитающих и рыб (Zhu et al., 2012). Основная научная проблема представленного проекта - выявление новых общих патофизиологических механизмов, интегрирующих стрессорные и нейровоспалительные процессы ЦНС, и поиск новых путей их коррекции. Проект также ставит задачу разработать новые модели стресса на основе зебраданио и крыс, и охарактеризовать динамику про- и противоспалительных биомаркеров (цитокины, нейротрофины, экспрессия ключевых мозговых генов), а также нейрохимические изменения в данных моделях. Долгосрочными целями исследования являются развитие новых методов биоскрининга и биомаркеров in-vivo, освоение коллективом новых методик исследования (существенно раcширяющих арсенал методических подходов), а также возможный вывод на рынок новых услуг по доклиническому биоскринингу препаратов и создание на их основе международных платформ в России для тестирования биологически активных веществ in vivo. Коллектив является ведущей лабораторией РФ по использованию зебраданио для нейробиоскрининга, и поэтому конкурентноспособность разработок по проекту в целом оценивается как достаточно высокая.
Предложенный подход обладает высокой степенью научной новизны, так как он использует новые модели (зебраданио), проводит широкомасштабный скрининг поведенческих, геномных и молекулярных биомаркеров, а также применяет новейшие методики биоскрининга и химико-биологического анализа тканей, разработанные участниками. Применение моделей на зебраданио в данной работе также обладает научно-прикладной новизной и актуальностью, поскольку данный организм практически не используется в России при моделировании патогенеза ЦНС. Использование комплексных биоинформационных подходов к полученным результатам, в свою очередь, обеспечит трансляционную актуальность проекта, поскольку результаты, полученные в ходе НИР на животных моделях, будут непосредственно сопоставлены с клиническими данными. Выявление таких общих молекулярных путей позволит опрелелить новые мишени для создания новой эффективной терапии стрессорных заболеваний ЦНС. Перспектива разработки на основе зебраданио новых эффективных платформ для скрининга биологически активных веществ и лекарственных средств также отражает высокую научно-практическую новизну проекта, и в случае его реализации может привести к получению результатов, способных к правовой охране.
Проект представлен динамичным продуктивным научным колективом, созданным в С