КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-73-00168

НазваниеРазработка новых подходов к синтезу биологически активных фосфорорганических соединений на основе катализа комплексами переходных металлов

РуководительМитрофанов Александр Юрьевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова», г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2019 - 06.2021 

Конкурс№40 - Конкурс 2019 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаАминофосфонаты, фосфоновые кислоты, металлокомплексный катализ, арилирование, фосфонилирование, арилфосфонаты, этинилфосфонаты, гетероциклические соединения

Код ГРНТИ31.21.29

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Впервые в России фосфорорганические соединения начали изучаться в начале 20 века благодаря А. Е. Арбузову. Далее изучение фосфорорганических соединений широко проводилось Московском Государственном Университете в лаборатории элементорганических соединений, где они также изучаются и в настоящее время. Несмотря на печально известную биологическую активность некоторых соединений, многие фосфорорганические соединения обладают полезной для человека биологической активностью, являются гербицидами, антибиотиками, инсектицидами и т. д. В частности аминофосфоновые кислоты, являющиеся биоизостерными аналогами аминокислот, обладают широким спектром биологической активности. Представляют интерес фосфорорганические соединения и для создания новых материалов. В настоящее время все большую важность для приобретает создание новых биологически активных соединений, пролекарств, содержащих в том числе хиральные центры в энантиомерно чистой форме. В связи с этим исследование, посвященное разработке новых методов получения фосфорорганических соединений, в том числе энантиомерно чистых, представляется весьма актуальным и востребованным. Научная новизна исследования предложенного проекта заключается в создании новых синтетических подходов к различным классам диэтоксифосфорилзамещенных соединений (аминофосфонатов, пропаргиловых спиртов и пропаргиламинов, 1,3-диоксоланов, индолов и хинолинов) с использованием реакций синтетических эквивалентов аминофосфоновых кислот с различными арилгалогенидами, а также в проведении реакций производных диэтил этинилфосфоната с соединениями, содержащими активированные двойные связи С=Гетероатом (трифторацетофенонами, иминами и бензизоксазолами, в том числе трифторметилзамещенными), в некоторых случаях стереоселективно. Данная цель будет достигнута правильным подбором каталитической системы для каждого из процессов.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут получены следующие важные в научном и практическом аспектах результаты. 1) Будет разработано каталитическое арилирование С-Н кислот арилгалогенидами, синтетических эквивалентов аминофосфоновых кислот с использованием палладиевого и медного катализа. 2) Разработка методов алкинилирования трифторацетофенов диэтил этнинилфосфонатом позволит получить трифторметилзамещенные пропаргиловые спирты, являющиеся ценными полупродуктами для дальнейшего превращения в различные элементоорганические соединения. 3) Проведение реакции диэтил этинилфосфоната с иминами даст возможность получения новых производных аминопропаргилфосфонатов, которые далее могут быть использованы для получения аналогов противомалярийного препарата фосмидомицина. 4) Будут разработаны Au-катализируемые каскадные реакции этинилфосфоната, арил- и алкилэтинилфосфонатов с бензизоксазолами, которые при правильном подборе каталитической системы могут привести к получению фосфорилзамещенных индолов или хинолонов, ценных в плане их биологической активности.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
За первый этап выполнения проекта разработан медь-катализируемый подход к арилированию диэтил цианометилфосфоната арилйодидами с использованием 5 мол% CuI/phen в ацетонитриле или ДМСО при 60 оС. Метод позволяет получать соответствующие арилметилфосфонаты с высокими выходами. Расширен круг модифицируемых метилфосфонатов в Pd-катализируемой реакции арилирования различными неактивированными арилгалогениидами: 1) установлены условия проведения арилирования диэтил нитрометилфосфоната арилйодидами – наиболее подходящие условия - использование Pd2(dba)3 и t-BuXPhos в диоксане при 60 оС в присутствии Cs2CO3 в качестве основания; 2) осуществлено арилирование диэтил N-(дифенилметилен)аминометилфосфоната неактивированными арилбромидами. Ключевым фактором проведения реакции является использование доступной каталитической системы Pd(OAc)2/PPh3, а также добавление 18-краун-6 и K3PO4 в качестве основания. Общность методов показана на примере использования в реакции различных арилйодидов и арилбромидов. Разработаны новые подходы к ранее неизвестным трифторметилзамещенным гетероциклическим фосфонатам по реакции различных трифторметилкетонов и диэтил этинилфосфоната. Обнаружено, что диэтил этинилфосфонат легко реагирует с 2-мя эквивалентами трифторметилкетонов в присутствии основания KOt-Bu при комнатной температуре, приводя к неописанным ранее в литературе диэтоксифосфорилзамещенным производным 1,3-диоксолана с высокими выходами. Показано, что предварительно полученные фосфорилзамещенные пропаргиловые спирты также реагируют с трифторметилкетонами с образованием соответствующих 1,3-диоксоланов, но в более жестких условиях (60оС, 30 мол% KOt-Bu), приводя к высоким выходам продуктов реакции. Также показано, что диэтил этинилфосфонат может дивергентно реагировать с 2'-амино-2,2,2-трифторацетофенонами в зависимости от условий реакции приводя к различным классам соединений. В случае катализа комплексами меди в присутствии основания с высокими выходами образуются производные индолина, в то время как при использовании в качестве катализатора AgSbF6 образуются трифторметилзамещенные хинолин-3-илфосфонаты. Получена и охарактеризована серия соединений. Установлено, что полученные 1,3-диоксоланы и хинолины проявляют антибактериальную активность с МИК до 25 мкг/мл.

 

Публикации

1. Митрофанов А.Ю., Бычкова В.А., Нефедов С.Е., Белецкая И.П. Selective Metal-Controlled Synthesis of Trifluoromethylated (Indolin-2- ylidene)methyl- and Quinolin-3-ylphosphonates The Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2020)

2. Мурашкина А.В., Митрофанов А.Ю., Белецкая И.П. Copper in Cross-Coupling Reactions: II. Arylation of Thiols Russian Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1134/S1070428019110010

3. Мурашкина А.В., Митрофанов А.Ю., Белецкая И.П. Copper in Cross-Coupling Reactions: III. Arylation of Azoles Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, No. 3, pp. 340–359 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1134/S107042802003001X

4. Мурашкина А.В., Митрофанов А.Ю., Белецкая И.П. Copper in Cross-Coupling Reactions: I. Sonogashira-Hagihara Reaction Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 55, No. 10, pp. 1445–1458 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1134/S1070428019100014

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
За второй год выполнения проекта получены следующие результаты: 1) разработан метод синтеза 3-аминопроп-1-ин-1-илфосфонатов по медь-катализируемой реакции диэтил этинилфосфоната с N-замещенными иминами, проводимой в условиях "на воде". Исследована область применимости реакции и получена серия соединений; 2) разработан метод синтеза фосфорилзамещенных оксазолидинов по катализируемой Cs2CO3 реакции 3-гидроксипроп-1-ин-1-илфосфонатов с N-тозилиминами. В оптимальных условиях селективно с хорошими выходами получена серия соединений в виде E-изомеров; 3) разработан удобный метод синтеза 3-оксопроп-1-ин-1-илфосфонатов по медь-катализируемой реакции ацилхлоридов с диэтил этинилфосфонатом; 4) разработан трехстадийный метод синтеза нового прекурсора для получения трифторметилзамещенных гетероциклических фосфонатов - диэтил 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ин-1-илфосфоната. На его основе синтезирован CF3-замещенный пиразолилфосфонат; 5) оценена реакционная способность бензизоксазола и 3,5-диметилизоксазола в реакции с алкинилфосфонатами в условиях катализа комплексами золота.

 

Публикации

1. Митрофанов А.Ю., Белецкая И.П. A convenient one-pot two-step synthesis of pyrazolylphosphonates from ethynylphosphonate Mendeleev Communication, 31, 536–537 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.07.033

2. Митрофанов А.Ю., Бычкова В.А., Нефедов С.Е., Белецкая И.П. Selective Metal-Controlled Synthesis of Trifluoromethylated (Indolin-2-ylidene)methyl- and Quinolin-3-ylphosphonates The Journal of Organic Chemistry, J. Org. Chem. 2020, 85, 14507−14515 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00913

3. Митрофанов А.Ю., Нефедов С.Е., Белецкая И.П. Base-promoted synthesis of trifluoromethylated (1,3-dioxolan-4-ylidene)methylphosphonates from trifluoromethylketones and ethynylphosphonates Asian Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/ajoc.202100428

Возможность практического использования результатов
не указано