КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-73-10109

НазваниеДеароматизация высокополяризованных пятичленных гетероциклов как новая методология органического синтеза

РуководительОсипов Дмитрий Владимирович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет", Самарская обл

Срок выполнения при поддержке РНФ 07.2019 - 06.2022 

КонкурсКонкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словагетероциклические соединения, индолы, бензофураны, бензотиофены, перициклические реакции, пуш-пульные олефины, деароматизация, реакция Михаэля

Код ГРНТИ31.21.27


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Органический синтез требует как разработки эффективных методов функционализации гетероциклических соединений, так и принципиально новых методов их получения. И если проблема функционализации гетероциклов зачастую может быть решена с использованием методов С-Н активации и/или кросс-сочетания, то выбор способа построения самого гетероциклического фрагмента с необходимым набором заместителей, несмотря на разнообразие методов, является весьма частной и трудоемкой задачей. Проект направлен на разработку новых стратегий синтеза гетероциклических систем, в том числе привилегированных, которые часто встречаются в фармацевтических препаратах, природных соединениях и функциональных органических материалах. Новизна проекта заключается в том, что впервые реакционная способность пятичленных бензконденсированных ароматических гетероциклов (в первую очередь, бензофуранов и индолов), содержащих электроноакцепторный заместитель в бета-положении к гетероатому, будет рассматриваться через призму пуш-пульного характера кратной связи в них, высокая поляризация которой обуславливает ее восприимчивость к нуклеофилам, высокополяризованным диенам и 1,3-диполям. Основная идея проекта заключается в том, что за счет введения акцепторных заместителей произойдет обращение полярности пи-электроноизбыточных гетероциклов. Масштабность проекта определяется широким набором различных нуклеофилов и перициклических реакций и возможностью введения в них самых разнообразных субстратов. В проекте будет показано, что реакции сопряженного присоединения и перициклические реакции с участием высокополяризованной кратной связи гетероцикла являются мощной синтетической платформой для получения различных полифункциональных гетероциклов путем быстрого наращивания молекулярной сложности из простых и доступных исходных веществ. Результатом подобных превращений будут разнообразные производные индолинов, дигидробензофуранов, замещенных анилинов и фенолов, которые представляют интерес в качестве исходных соединений для изучения дальнейших превращений с получением более сложных гетероциклов. Кроме того, производные индолов и бензофуранов обладают широчайшим спектром биологической активности и являются одними из самых часто встречаемых гетероциклических фрагментов в составе природных соединений. Таким образом, актуальность тематики исследования несомненна сразу как минимум в двух аспектах: как для обогащения методологии и возможностей тонкого органического синтеза (путем создания эффективных методов синтеза и выявление закономерностей построения функционально-замещенных гетероциклов), так и для решения прикладных задач, связанных, например, с поиском новых биологически активных соединений и разработкой фотохромных материалов.

Ожидаемые результаты
Значимой научной проблемой для органической химии является выявление общих закономерностей в химических превращениях различных классов веществ. В данном проекте будут сопоставлены свойства и показано внутреннее родство высокополяризованных бензофуранов, индолов, бензотиофенов и ациклических пуш-пульных олефинов, а также выявлены сходства и различия в их поведении со свойствами виниловых эфиров, енаминов и винилсульфидов, как одних из важнейших классов органических соединений. В рамках решения этой проблемы будет создана новая общая методология построения конденсированных индолинов и дигидробензофуранов, а также полифункциональных фенолов и анилинов (в случае раскрытия пятичленного гетероцикла) на основе различных перициклических реакций и реакций сопряженного присоединения с участием пуш-пульных пятичленных гетероциклов, содержащих акцепторные заместители в бета-положении к гетероатому. Гибкость предлагаемых подходов обеспечивается широким выбором структурно разнообразных индолов и бензофуранов, а также комплементарных им реагентов. Будет создан эффективный подход к получению о-гидроксифенильных и о-аминофенильных производных различных типов гетероциклов как пи-электроноизбыточных, так и пи-электронодефицитных, включающий присоединение по Михаэлю бинуклеофильных реагентов к электрофильным пятичленным гетероциклам, внутримолекулярное нуклеофильное присоединение по карбонильной группе и последующую рециклизацию. Будут разработаны методы синтеза новых гетероциклических систем на основе каскадных и мультикомпонентных превращений с участием высокополяризованных пятичленных гетероциклов, выявлены направления их реакций с N,N-, N,O- и С,N-бинуклеофилами, в том числе и амбидентными. Будет получен массив экспериментальных и расчетных данных по перициклическим процессам с участием бензофуранов и индолов, содержащих в 3-ем положении электроноакцепторный заместитель, в которых они могут выступать в роли диенофилов, диенов и диполярофилов, а также по реакциям, сопровождающимся потерей трифторацетильной группы в случае производных 3-трифторацетилиндолов. Кроме того, будет изучена возможность практического использования полученных в ходе исследований результатов (выявление соединений с высокой антибактериальной и противогрибковой активностью, с ценными фотофизическими свойствами). Разработанные подходы будут использованы при подготовке высококвалифицированных специалистов. Можно ожидать, что в случае реализации проекта полученные результаты будут иметь мировое значение и войдут в число важнейших синтетических методов органической химии, поскольку исследуемые превращения не требуют использования дорогих и экзотических реагентов, но, в то же время, приводят к практически важным гетероциклам со значительным увеличением молекулярной сложности за малое количество операций. Разработанные методы могут быть далее распространены на неаннелированные гетероциклы, такие как тиофены, фураны, имидазолы, содержащие пуш-пульную систему кратных связей.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Для успешной реализации Проекта нами в мультиграммовых количествах были получены бензофураны, индолы и бензотиофены, содержащие акцепторные заместители в положении С3. Наличие мощной акцепторной группы должно увеличивать подверженность положения С2 нуклеофильной атаке, а высокая степень поляризации двойной связи гетероцикла делает возможным ее участие в перициклических реакциях. В ходе этих реакций, сопровождающихся потерей гетероциклом ароматичности, происходит образование новых связей углерод-углерод или углерод-гетероатом со значительным увеличением молекулярной сложности. При этом сами бензофураны, бензотиофены и, в особенности, индолы интересны как для медицинской химии, так и при создании новых материалов. Так, были получены 3-нитрозамещенные и 3-карбонилзамещенные бензофураны, индолы и бензотиофен. Соответствующие 3-карбальдегиды были использованы в синтезе винилогов пуш-пульных гетероциклов с помощью малононитрила по Кнёвенагелю и нитрометана по Анри. Было отмечено, что 3-карбонилзамещенные бензаннелированные пятичленные гетероциклы не склонны подвергаться деароматизации под действием нуклеофилов, с которыми они либо не реагировали, либо вступали в реакции по карбонильной группе без потери ароматичности и образования β-аминовинилкетонов. Использование 1-тозил- и 1-Boc-3-трифторацетилиндолов не сделало положение С2 заметно более подверженным нуклеофильной атаке. Однако была показана принципиальная возможность деароматизации 3-трифторацетилиндолов при их взаимодействии с реактивом Гриньяра, который присоединяется по С2. Гораздо более активными в реакциях деароматизации оказались 3-нитробензофураны. Было показано, что они раскрываются под действием ароматических аминов и арилэтилиденмалононитрилов даже при комнатной температуре. В то же время, родственный 2-нитробензо[f]хромен реагирует с арилэтилиденмалононитрилами с образованием 11-имино-9-фенил-11H-бензо[a]ксантен-10-карбонитрилов. Также было обнаружено, что 3-нитроиндолы, 3-нитробензотиофен и 3-нитробензофураны выступают в роли активных диполярофилов в реакции с азометиниминами, в результате чего были получены представители ранее неописанных гетероциклических систем пиразоло[1',2':1,2]пиразоло[3,4-b]индола, бензо[4,5]тиено[2,3-c]пиразоло[1,2-a]пиразола и бензофуро[2,3-c]пиразоло[1,2-a]пиразола, соответственно. В реакции с 2-нитробензо[f]хроменом были синтезированы бензо[5,6]хромено[2,3-c]пиразоло[1,2-a]пиразолы. Проведены реакции между 3-нитроиндолами, 3-нитробензотиофеном и 3-нитробензофуранами и карбонилстабилизированными илидами хинолиния и изохинолиния, которые привели к производным пирроло[1,2-a]хинолина и пирроло[2,1-a]изохинолина, соответственно. Предложен механизм, согласно которому на первой стадии происходит диполярное [3+2]-циклоприсоединение илида к поляризованной связи гетероцикла с деароматизацией последнего и дальнейшим раскрытием образующегося аддукта и отщеплением под действием основания азотистой кислоты, что приводит к образованию гетероароматического продукта. Обнаружено, что при длительном выдерживании в присутствии кислорода воздуха реакционной смеси, которая содержит 5-тозиламино-3-нитробензофуран, бромид фенацилхинолиния и триэтиламин, образуется продукт, который содержит нитрогруппу в о-положении к гидроксильной, что свидетельствует об окислении п-аминофенольного фрагмента до хинонимина с последующим сопряженным присоединением к нему нитрит-иона. Эта реакция открывает возможности для получения других о-замещенных аминофенолов. Все новые полученные соединения были комплексно охарактеризованы с помощью современного набора спектральных методов, в т.ч. ИК- и ЯМР-спектроскопией и масс-спектрометрией, для всех твердых веществ определены температуры плавления. Для некоторых рядов соединений были выявлены надежные наборы спектральных характеристик, которые могут в будущем помочь исследователям при определении структуры.

 

Публикации


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В отчетным период нами были проанализированы существующие подходы к 3-нитробензофуранам, которые в целом относятся к двум типам реакций, а именно к электрофильному нитрованию бензофуранов и к реакции Неницеску. Отмечено, что большинство описанных примеров не являются достаточно универсальными, их использования ограничиваются узким кругом субстратов, часто приводят к сложным смесям продуктов, из которых целевые соединения удается выделить с низкими выходами. Написанный в отчетный период мини-обзор по синтезу 3-нитробензофуранов обращает внимание на необходимость создания новых методов их получения в связи с их очевидным синтетическим потенциалом. Нами были разработаны оригинальные синтетические подходы 2-ацилбензофуранам, которые также относятся к высоко поляризованным гетероциклам. Один из них заключается в конденсации салициловых альдегидов и карбонил-стабилизированных илидов пиридиния в присутствии пиперидина, а второй заключается в окислительной перегруппировке 3-арил-1H-бензо[f]хроменов под действием N-бромсукцинимида в водном ацетоне, который приводит к соответствующим дигидрофуранам как продуктам сужения цикла, которые затем могут быть легко ароматизированы. В отчетный период особенно большое внимание было уделено реакциям диполярного циклоприсоединения с участием пуш-пульных гетероциклов. Так, было обнаружено, что к 3-нитробензофуранам могут присоединяться пиридиний-N-имины с получением тетрагидробензофуро[2',3':3,4]пиразоло[1,5-a]пиридинов. Было показано, что N,N-циклические азометинимины реагируют с 3-нитробензофуранами и 3-нитро-4Н-хроменами с образованием гетероконденсированных пиразоло[1,2-a]пиразолов в виде диастереоселективным образом, но не реагируют с 2-нитробензофураном, 3-нитроиндолом и 3-нитробензотиофеном. С помощью расчетных методов было объяснены причины такой диастереоселективности. В качестве 1,3-диполей были также исследованы карбонил-стабилизированные илиды хинолиния и изохинолиния. Было показано, что они могут вступать в диполярное циклоприсоединение с 3-нитроиндолом, 3-нитробензофураном и 3-нитро-4Н-хроменом с последующим раскрытием циклоаддукта, что приводит к пирроло[1,2-a]хинолинам и пирроло[2,1-a]изохинолинам. Однако в случаях затруднения или невозможности енолизации карбонильной группы циклоаддуктов реакция может остановиться на них. Также были изучены реакции 3-нитробензофуранов и 3-нитро-4Н-хроменов с азометин илидами, полученными in situ из изатина и пролина, изатина и саркозина, а также из нингидрина и саркозина, причем в последних двух случаях соответствующие циклоаддукты были получены в виде единственного диастереомера, в то время как в первом образовывались два диастереомера с dr 93:7 в оптимизированных условиях. Мы обнаружили, что реакция [4+2]-циклоприсоединения между о-хинонметидами и 3-нитробензофуранами протекает при достаточно жестких условиях с образованием смеси неидентифицированных продуктов. Кроме того, в реакции с диметоксикарбеном 3-карбонилзамещенные бензофураны и 4Н-хромены оказались инертны. Также в отчетный период были изучены реакции пуш-пульных гетероциклов с различными нуклеофилами. Так, 3-нитроиндол и 3-нитробензофуран в реакции с магнийорганическими соединениями приводят к разным продуктам – в первом случае реакция останавливается на транс-дизамещенном индолине, в то время как во втором случае промежуточно образующийся дигидробензофуран раскрывается до о-винилфенола. Столь уникальное стремление 3-нитробензофурана не только к деароматизации, но и к раскрытию гетероцикла, было продемонстрировано, во-первых, в реакции с арилэтилиденмалононитрилами в присутствии триэтиламина с образованием полисопряженного нециклического аниона, метидный атом углерода которого располагается между нитрильными группами, а во-вторых, в реакции с карбонил-стабилизированными илидами сульфония, при которой образуются негетероциклические цвиттер-ионы. Ранее мы обнаружили, что при реакции N-тозил-3-трифторацетилиндола с N-нуклеофилами происходит перенос тозильной группы на азот, поэтому мы исследовали 3-трифторацетил-4Н-хромены в качестве близких аналогов в реакциях с первичными аминами и аммиаком, в результате чего образуются о-гидроксибензилированные енаминокетоны как результат замещения у винильного атома углерода. Также мы получили ряд винилогов пуш-пульных гетероциклов, которые, к сожалению, оказались инертными в исследуемых реакциях, либо протекали неселективно. Все новые полученные соединения были комплексно охарактеризованы с помощью современного набора спектральных методов, в т.ч. ЯМР-спектроскопией и масс-спектрометрией, для всех твердых веществ определены температуры плавления, монокристаллы некторых были исследованы с помощью РСА. Для некоторых рядов соединений были выявлены надежные наборы спектральных характеристик, которые могут в будущем помочь исследователям при определении структуры.

 

Публикации

1. Демидов М.Р., Осянин В.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. Three-Component Condensation of Pyridinium Ylides, β-Ketonitriles and Aldehydes with Divergent Regioselectivity: Synthesis of 4,5-Dihydrofuran-3- and 2H-Pyran-5-carbonitriles The Journal of Organic Chemistry, - (год публикации - 2021).

2. Корженко К.С., Осипов Д.В., Осянин В.А. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-НИТРОБЕНЗОФУРАНОВ С N,N-ЦИКЛИЧЕСКИМИ АЗОМЕТИН ИМИНАМИ IV Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2020) СБОРНИК ТЕЗИСОВ, PR-40 (год публикации - 2020).

3. Корженко К.С., Осипов Д.В., Осянин В.А., Демидов М.Р., Климочкин Ю.Н. Окислительная перегруппировка 3-арил-1H-бензо[f]хроменов в 2-ароил-1,2-дигидронафто[2,1-b]фураны Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2021).

4. Корженко К.С., Ращепкина Д.А., Осипов Д.В., Осянин В.А. ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ [3+2]-ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ N,N-ЦИКЛИЧЕСКИХ АЗОМЕТИНИМИНОВ К β-НИТРОЗАМЕЩЕННЫМ БЕНЗОФУРАНАМ И ХРОМЕНАМ Материалы XXII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых "Химия и химическая технология в XXI веке" (ХХТ-2021),, - (год публикации - 2021).

5. Осипов Д.В., Корженко К.С., Ращепкина Д.А., Артёменко А.А., Демидов О.П., Ширяев В.А., Осянин В.А. Catalyst-free formal [3 + 2] cycloaddition of stabilized N,N-cyclic azomethine imines to 3-nitrobenzofurans and 3-nitro-4H-chromenes. Access to heteroannulated pyrazolo[1,2-a]pyrazoles RSC Advances, - (год публикации - 2021).

6. Осипов Д.В., Ращепкина Д.А., Артёменко А.А., Осянин В.А., Демидов О.П., Климочкин Ю.Н. Нуклеофильная деароматизация 3-нитробензофуранов под действием 2-(1-арилэтилиден)малононитрилов Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2021).

7. Осянин В.А., Корженко К.С., Ращепкина Д.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ВИНИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В ПЕРФТОРАЦИЛХРОМЕНАХ. ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ ПУШ-ПУЛЬНЫХ ЕНАМИНОКЕТОНОВ Журнал органической химии, - (год публикации - 2021).

8. Осянин В.А., Осипов Д.В., Ращепкина Д.А., Климочкин Ю.Н. Методы получения 3-нитробензофуранов Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2021).

9. Ращепкина Д.А., Осипов Д.В., Осянин В.А. РЕАКЦИЯ ВЫСОКОПОЛЯРИЗОВАННЫХ БЕНЗОФУРАНОВ И ИНДОЛОВ С РЕАКТИВАМИ ГРИНЬЯРА IV Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2020) СБОРНИК ТЕЗИСОВ. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТОМ., DR-41 (год публикации - 2020).

10. Ращепкина Д.А., Осипов Д.В., Осянин В.А. ДЕАРОМАТИЗАЦИЯ 3-НИТРОЗАМЕЩЕННЫХ ПЯТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПОД ДЕЙСТВИЕМ МАГНИЙОРГАНИЧЕСКИХ РЕАГЕНТОВ IV Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2020) СБОРНИК ТЕЗИСОВ. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТОМ. (2020 г.), - (год публикации - 2020).

11. Ращепкина Д.А., Осипов Д.В., Осянин В.А. ДЕАРОМАТИЗАЦИЯ 3-НИТРОБЕНЗОФУРАНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АЗОМЕТИН-ИЛИДОВ В СИНТЕЗЕ СПИРООКСИНДОЛОВ Материалы XXII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых "Химия и химическая технология в XXI веке" (ХХТ-2021),, - (год публикации - 2021).


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В отчетный период нами был разработан ряд препаративных методик получения высокополяризованных бензофуранов на основе реакций п-бензохинонов с пуш-пульными олефинами, что позволяет получать 3-нитро- и 3-трифторацетилбензофураны. С другой стороны, была обнаружена перегруппировка 3-нитро-4Н-хроменов под действием арилэтилиденмалононитрилов, которая приводит к (E)-(нафто[2,1-b]фуран-2-ил)-1-арилаллилиден)малононитрилам. Полученные гетероциклы открывают возможности для дальнейшего синтеза полифункциональных соединений с помощью реакций деароматизации. В отчетный период было продолжено изучение реакций диполярного циклоприсоединения к пуш-пульным гетероциклам. Так, было обнаружено, что к 3-нитробензофуранам и 3-нитро-4H-хроменам могут присоединяться нестабилизированные азометин-илиды, генерируемые из параформа и саркозина с образованием цис-изомеров бензофуро[2,3-с]пирролидинов и хромено[2,3-с]пирролидинов. При этом было обнаружено, что реакция с производными бензофуранов протекает быстрее, не смотря на деароматизацию субстрата. Высокополяризованные 3-нитроиндолы в реакции с параформом и саркозином подвергаются деароматизации с образованием производного пирроло[3,4-b]индола, в то время как 3-трифторацетилиндолы в аналогичных условиях реагируют по карбонильной группе. Продукты диполярного циклоприсоединения были получены также при реакции 3-нитробензофуранов и 3-нитро-4H-хроменов в качестве пуш-пульных гетероциклов с ароматическими альдегидами и диэтил-2-аминомалонатом или этиловым эфиром глицина. Было обнаружено, что 3-нитробензофураны и 3-нитро-4H-хромены реагируют с 1,4-диполями, генерируемыми из пиридинов, хинолинов и изохинолинов и ацетилендикарбоксилатами с образованием поликонденсирвоанных гетероциклов. Подробно были изучена реакции высокополяризованных гетероциклов с нуклеофилами. Было показано, что 3-нитробензофураны и 3-нитро-4H-хромены подвергаются раскрытию цикла под действием первичных ароматических аминов с образованием 2-гидроксифенилзамещенных β нитроенаминов в виде смеси Z- и E-изомеров. В то же время цикл сохраняется при присоединении к 3-нитро-4H-хроменам спиртов, вторичных циклических аминов и 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-oна в качестве С-нуклеофила. Изучены реакции 3-нитробензофуранов с 3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-3-оксопропанонитрилом и карбонил-стабилизированными илидами серы, при этом также проиходит раскрытие фуранового цикла.

 

Публикации

1. И.А.Семёнова, В.А.Осянин, О.П.Демидов, Д.В.Осипов Раскрытие фуранового цикла 3-нитробензофуранов под действием карбонилстабилизированных сульфониевых илидов Химия гетероциклических соединений, - (год публикации - 2022).

2. Осипов Д.В., Артеменко А.А., Корженко К.С., Ращепкина Д.А., Демидов О.П., Осянин В.А. РЕАКЦИИ Β-НИТРОЗАМЕЩЕННЫХ 1Н-БЕНЗО[F]ХРОМЕНОВ И БЕНЗОФУРАНОВ С НУКЛЕОФИЛАМИ Журнал органической химии, - (год публикации - 2022).

3. Осипов Д.В., Корженко К.С., Ращепкина Д.А., Артёменко А.А., Демидов О.П., Ширяев В.А., Осянин В.А. Catalyst-free formal [3 + 2] cycloaddition of stabilized N,N-cyclic azomethine imines to 3-nitrobenzofurans and 3-nitro-4H-chromenes: access to heteroannulated pyrazolo[1,2-a] pyrazoles Organic & Biomolecular Chemistry, 2021, 19, 10156-10168 (год публикации - 2021).

4. Осипов Д.В., Ращепкина Д.А., Артёменко А.А., Демидов О.П., Осянин В.А. Нуклеофильная деароматизация 3-нитробензофуранов под действием 2-(1-арилэтилиден)малононитрилов Химия гетероциклических соединений, 2021, 57, 996-1001 (год публикации - 2021).


Возможность практического использования результатов
не указано