КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-73-10116

НазваниеМолекулярный дизайн уникальных полифункциональных би- и полициклических карбоциклов на основе замещенных 1,3,5-циклогептатриенов – ключевые прекурсоры в синтезе эффективных противоопухолевых препаратов нового поколения

РуководительКадикова Гульнара Назифовна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук, Республика Башкортостан

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2019 - 06.2022

Конкурс№41 - Конкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаметаллокомплексный катализ, замещенные 1,3,5-циклогептатриены, циклоприсоединение, бицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, бицикло[4.4.1]ундека-2,4,8-триены, трицикло[4.3.1.07,9]дека-2,4-диены, полифункциональные карбоциклы, скрининг обширной библиотеки химических соединений, противоопухолевая активность

Код ГРНТИ31.21.00, 31.21.17, 31.21.19

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Поиск новых малотоксичных и в тоже время высокоэффективных лекарственных веществ составляет одну из основных задач современной фармакологии. В настоящее время изыскание биологически активных средств ведётся, как по выявлению биологически активных веществ среди продуктов химического синтеза и природных соединений, так и по целенаправленному синтезу. Практическая медицина располагает достаточно широким набором препаратов разных классов химических соединений. Однако, многообразие патогенетических форм заболеваний, требующее индивидуального подбора лекарственных средств, высокая вариабельность реакций и резистентности к ним, а также возникновение побочных эффектов при длительном их применении определяют актуальность поиска новых оригинальных лекарственных веществ, обладающих нетрадиционным комплексом механизмов действия, более быстрым развитием эффекта и практически безвредных при длительном применении. Поэтому создание новых, более эффективных и безопасных лекарственных препаратов является не только научно-технической, но и экономической, социальной и этической проблемой. В то же время важнейшей социальной задачей в Российской Федерации и во всем мире является повышение эффективности лечения онкологических больных. Онкологические заболевания в России ежегодно уносят почти 300000 жизней, а число заболевших за год приближается к 600000. Уже сейчас на протяжении жизни каждый 4-й россиянин рискует заболеть раком, а каждый 9-й погибнет от него. С учетом роста заболеваемости шанс увидеть болезнь у кого-то из «ближнего круга» приближается к 100%. И хотя онкологам России удается спасти более половины из заболевших, соотношение между заболевшими и умершими от онкологических заболеваний в нашей стране значимо хуже, чем в развитых странах. Поэтому проблема лечения онкологических заболеваний имеет первостепенное значение и изыскание для ее решения новых, более высокоэффективных и малотоксичных фармакологических лекарственных средств является чрезвычайно актуальной и важной задачей. Одним из подходов к решению данной задачи является разработка новых малотоксичных избирательно действующих соединений, воздействующих на определенные молекулярные мишени, при повреждении которых происходит гибель опухолевой клетки. Поиск и изучение механизмов действия новых и уже известных препаратов проводится с использованием постоянно расширяющегося набора новых, потенциально перспективных соединений. Тематика предлагаемого проекта находится в русле данных исследований и направлена на решение актуальной проблемы поиска и направленного конструирования полифункциональных карбоциклов, обладающих выраженной противоопухолевой активностью и низкой цитотоксичностью. Как показывает анализ мировой литературы и собственный многолетний опыт авторов проекта, одним из перспективных направлений в области синтеза биологически активных полициклических карбоциклов являются реакции циклоприсоединения 1,3,5-циклогептатриена и его производных. Поэтому основной целью предлагаемого проекта является разработка эффективных однореакторных методов синтеза обширного спектра ранее неописанных полифункциональных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, бицикло[4.4.1]ундека-2,4,8-триенов, трицикло[4.3.1.07,9]дека-2,4-диенов на основе каталитической гомо- и циклосодимеризации 1- и 7-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с алкинами, 1,2-, 1,3-диенами, норборнадиенами, циклоалкенами. Важно отметить, что исследования в области изучения реакций каталитической циклогомо- и содимеризации замещенных 1,3,5-циклогептатриенов отличаются высокой степенью новизны, поскольку в литературе практически полностью отсутствуют сведения по данной теме. Одной из ключевых задач проекта является проведение масштабных комплексных исследований противоопухолевой активности in vitro полученных полифункциональных карбоциклов, изучение основных закономерностей влияния структуры полициклов и функциональных групп на проявляемую ими противоопухолевую активность. Данные исследования будут проводиться в «Лаборатории молекулярного дизайна и биоскрининга веществ-кандидатов для фарминдустрии» при ИНК РАН (рук. д.м.н., проф. Л.У. Джемилева), располагающей всем необходимым оборудованием по международным стандартам для проведения биоскрининга соединений на противоопухолевую in vitro. Таким образом, исследования, запланированные в рамках данного проекта, отличаются высокой степенью новизны и актуальности.

Ожидаемые результаты
1. Будут осуществлены реакции циклосодимеризации 1-алкил-, арил-, гидроксиметил-, бензоил-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с 1,2-, 1,3-диенами и алкинами под действием Ti-, Co-, Ni-, Cr-, Nb-, Ta-, Zr-содержащих каталитических систем с получением практически важных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, и бицикло[4.4.1]ундека-2,4,8-триенов. 2. Будет получен широкий спектр ранее неописанных замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов на основе реакций регио- и стереоселективного [6p+2p]-циклоприсоединения 1,2-диенов и алкинов к 7-замещенным 1,3,5-циклогептатриенам, содержащим карбонильную, карбоксильную, сложноэфирную группы в присутствии каталитических систем на основе cоединений титана, кобальта, никеля, хрома, ниобия, тантала, циркония. Одновременно будут изучены влияние соотношения исходных реагентов, природы лигандного окружения, структуры восстановителя, типа растворителя, температуры, продолжительности эксперимента на селективность образования циклосодимеров. 3. Будут впервые осуществлены реакции циклосодимеризации 7-алкокси-, фенокси-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов (в том числе содержащих фрагменты резорцина, флороглюцина, 1-, 2-нафтолов, гидрохинона) с 1,2-диенами и алкинами под действием каталитических систем основе cоединений кобальта, титана, никеля, хрома, ниобия, тантала и циркония с получением функционально-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов. 4. Будут разработаны эффективные каталитические системы на основе cоединений титана, кобальта, никеля, хрома, ниобия, тантала, позволяющие осуществлять регио- и стереоселективное [6p+2p]-циклоприсоединение 1,2-диенов и алкинов к 7-замещенным 1,3,5-циклогептатриенам, содержащим нитрильную, амино-, амидо- и галогенидные группы с образованием ранее неописанных азот- и галоген-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов. 5. Будут осуществлены реакции каталитического циклоприсоединения 1,3-диенов различной структуры, норборнадиенов к широкому спектру фунционально-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с получением труднодоступных карбоциклических углеводородов – бицикло[4.4.1]ундекатриенов и бицикло[4.2.1]нонадиенов, которые могут быть апробированы в качестве прекурсоров в синтезе труднодоступных замещенных адамантанов. В ходе исследований будут разработаны оптимальные условия проведения данных реакций: изучено влияние соотношения исходных реагентов, природы центрального атома катализатора, лигандного окружения, восстановителя, структуры растворителя и основных параметров реакции (температуры и продолжительности эксперимента) на выход и селективность образования циклоаддуктов. 6. Будут разработаны эффективные каталитические системы на основе cоединений титана, кобальта, никеля, хрома, ниобия, тантала и циркония, позволяющие осуществлять каталитическое [6p+2p]-циклоприсоединение циклопропенов к замещенным 1,3,5-циклогептатриенам с получением нового обширного класса трициклических соединений – замещенных трицикло[4.3.1.07,9]дека-2,4-диенов. 7. Будет получен широкий спектр практически важных классов гетероатом-содержащих би- и трициклических карбоциклов на основе циклосодимеризации циклогепта-2,4,6-триен-1-она и циклогепта-2,4,6-триен-1-тиона с 1,2-, 1,3-диенами и алкинами в присутствии каталитических систем на основе cоединений Ti, Co, Ni, Cr, Nb, Ta, Zr. 8. Будет осуществлена каталитическая циклосодимеризация функционально-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с молекулами, содержащими по два активных центра - a,w-диалленами и a,w-диацетиленами в присутствии титан-, кобальт-, никель-, хром-, ниобий-, тантал-содержащих каталитических систем с образованием труднодоступных метиленразделенных бис-(эндо-бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов) и бис-(эндо-бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов). 9. Будут разработаны эффективные Ti-, Co-, Ni-, Cr-, Nb-, Ta-, Zr-содержащие каталитические системы, позволяющие осуществлять гомодимеризацию функционально-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с образованием практически важных пентациклических гомодимеров - прекурсоров в синтезе труднодоступных замещенных диамантанов. 10. Будут проведены комплексные исследования противоопухолевой активности полученных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, бицикло[4.4.1]ундека-2,4,8-триенов, трицикло[4.3.1.07,9]дека-2,4-диенов и бис-(эндо-бицикло[4.2.1]нона-2,4,(7)-ди(три)енов), содержащих функциональные группы различной химической природы. Таким образом, полученные нами ранее положительные результаты по изучению противоопухолевой активности бицикло[4.3.1]декатриенов (Dyakonov V.A., Kadikova G.N., Dzhemileva L.U., Gazizullina G.F., Ramazanov I.R., Dzhemilev U.M. Journal of Organic Chemistry, 82(1), p. 471-480, 2017) являются хорошей предпосылкой для дальнейших исследований противоопухолевой активности полученных соединений. Биологические испытания будут проводиться в «Лаборатории молекулярного дизайна и биоскрининга веществ-кандидатов для фарминдустрии» при ИНК РАН (рук. д.м.н., проф. Л.У. Джемилева), располагающей всем необходимым оборудованием по международным стандартам для проведения биоскрининга соединений на противоопухолевую активность in vitro. Будет исследована цитотоксичность синтезированных соединений, способность индуцировать апоптоз и влияние на клеточный цикл на панели опухолевых клеточных линий (Hela, HEK293, Hep2A, A549, K562, U937, HL-60, Neuro2A, PC12, PC19) с использованием современных методов проточной цитометрии, флуоресцентной микроскопии и вестерн-блоттинга. Реализация прикладного аспекта позволит синтезировать обширный класс новых соединений, перспективных в качестве основы для разработки инновационных противоопухолевых препаратов для эффективной терапии раковых заболеваний. Практическая ценность работы заключается в возможности дальнейшего применения результатов данного исследовательского проекта для персонификации схем традиционной химиотерапии, а также для направленного поиска соединений-кандидатов с высоким противоопухолевым потенциалом и низкой токсичностью. Все проводимые в рамках данного проекта исследования, а также полученные результаты интеллектуальной деятельности будут соответствовать мировому уровню, и обладать высокой научной новизной. Результаты НИР будут внедрены в научно-образовательный процесс для обучения студентов естественнонаучного и медицинского профиля: будут разработаны курсы лекций по синтетической органической химии, фармакологии, медицинской химии и молекулярной генетике онкологических заболеваний, как составная часть учебных программ по подготовке специалистов в области фундаментальных дисциплин – синтетической медицинской химии, фармакологии, молекулярной биологии и биотехнологии. Они также будут использованы при подготовке диссертаций на соискание ученых степеней кандидатов и докторов наук, для налаживания научных межпредметных связей и интеграции учреждений науки и высшего профессионального образования. Предполагаемые исследования по научной новизне и практической значимости сопоставимы с подобными исследованиями, проводимыми в крупнейших зарубежных научных центрах.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Одной из ключевых задач синтетической органической химии и экспериментальной фармакологии, является целенаправленный синтез новых органических соединений и создание на их основе высокоэффективных, малотоксичных лекарственных препаратов, которые необходимы для удовлетворения нужд здравоохранения. Особенно важным для современного общества является изучение подходов к решению проблемы создания новых высокоэффективных и легкодоступных, низкомолекулярных противоопухолевых лекарственных средств, позволяющих сделать противораковую терапию доступной. Синтез новых химических соединений и их экспериментальное фармакологическое изучение всегда были необходимы для выявления среди них биологически активных веществ - перспективных для медицины препаратов. Представленная работа находится в русле данных исследований и посвящена разработке эффективных методов направленного синтеза различных по структуре функционально замещенных карбо- и гетерокарбоциклов на основе реакций каталитического циклоприсоединения замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с непредельными соединениями различной структуры, а также изучению возможности использования полученных циклоаддуктов в создании ценных противоопухолевых препаратов. Исходя из поставленных задач, в рамках первого года реализации проекта выполнены фундаментальные исследования по разработке высокоэффективных, однореакторных методов синтеза полифункциональных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, трицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов и 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов на основе реакций каталитического циклоприсоединения 1-, 7-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов, N-замещенных азепинов к 1,2-, 1,3-диенам и алкинам, а также изучена противоопухолевая активность in vitro синтезированных образцов. - Впервые осуществлены реакции [6р+2р]-циклоприсоединения 1-алкил-, бензил-, гидроксиметил-, бензоил-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов к алкинам, 1,2- и 1,3-диенам под действием каталитических систем Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 и Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl с получением ценной библиотеки ранее неописанных N-, O-, Si-, Hal-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов с высокими выходами (59-90%). - Получен широкий спектр новых функционально-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов на основе реакций [6p+2p]-циклоприсоединения 2-тропилциклогексанона, циклогептатриенилацетона, циклогептатриенилацетилацетона и этил циклогептатриенилацетата к алкинам и 1,2-диенам с использованием трехкомпонентной каталитической системы на основе Co(acac)2. - Впервые осуществлены реакции стереоселективной кобальт(I)-катализируемой циклосодимеризации циклогептатриенилацетонитрила, циклогептатриенилдиэтиламина и 7-(2-бромоэтил)циклогепта-1,3,5-триена с функционально-замещенными алкинами и 1,2-диенами с получением ранее неописанных N-, O- и Hal-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (с выходами 54-86%). - Разработан высокоэффективный однореакторный метод синтеза широкого спектра новых практически важных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов на основе [6р+2р]-циклоприсоединения терминальных алкинов, в том числе функционально-замещенных, к N-карбоэтокси(фенокси)азепинам под действием трехкомпонентной каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. - Впервые осуществлено кобальт(I)-катализируемое [6р+2р]-циклоприсоединение N-карбоэтоксиазепина и N-карбофеноксиазепина к 1,3-диинам c получением ранее неописанных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов с высокими выходами (74-92%). - Впервые разработан эффективный метод синтеза новых (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов (с выходами 75-95%), основанный на реакции [6p+2p]-циклоприсоединения N-карбоэтокси(фенокси)азепинов к 1,2-диенам с использованием каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. - С использованием современных клеточных технологий исследована цитотоксическая активность in vitro синтезированных карбо- и гетерокарбоциклических соединений. В результате обнаружена высокая противоопухолевая активность ряда бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов в отношении опухолевых клеточных линий Jurkat, K562, HL60 и U937. Одновременно рассмотрены основные закономерности влияния структуры би(три)циклов и функциональных групп на проявляемую ими противоопухолевую активность.

Публикации

1. В. A. Дьяконов, Г. Н. Кадикова, Р. Н. Насретдинов, Л. У. Джемилева, У. М. Джемилев Targeted Synthesis of 9-Azabicyclo[4.2.1]nona-2,4,7-trienes by Cobalt(I)-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes to N-Substituted Azepines and Their Antitumor Activity European Journal of Organic Chemistry, Vol. 2020, Issue 5, 623–626 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1002/ejoc.201901837

2. Г. Н. Кадикова, В. A. Дьяконов, Р. Н. Насретдинов, Л. У. Джемилева, У. М. Джемилев Cobalt(I)-catalyzed [6π+2π]-cycloaddition of allenes to N-carbethoxy(phenoxy)azepines for the synthesis of 9-azabicyclo[4.2.1]nona-2,4-dienes Tetrahedron, Vol. 76, Issue 10, 130996 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.tet.2020.130996

3. Г. Н. Кадикова, В. A. Дьяконов, Р. Н. Насретдинов, Л. У. Джемилева, У. М. Джемилев Synthesis of new alkynyl containing 9-azabicyclo[4.2.1]nonatrienes from diynes and azepines Mendeleev Communications, Vol. 30, Issue 3, 318–319 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2020.05.019

4. Г. Н. Кадикова, В. А. Дьяконов, Р. Н. Насретдинов, Л. У. Джемилева, У. М. Джемилев КОБАЛЬТ(I)-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ [6Π+2Π] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ 1,2-ДИЕНОВ К 2-ТРОПИЛЦИКЛОГЕКСАНОНУ Сборник тезисов докладов Международной конференции «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии», - (год публикации - 2020)

5. Г. Н. Кадикова, В. А. Дьяконов, Р. Н. Насретдинов, У. М. Джемилев СИНТЕЗ 9-АЗАБИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ КОБАЛЬТ(I)-КАТАЛИЗИРУЕМЫМ [6π+2π] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕМ 1,3-ДИИНОВ К N-ЗАМЕЩЕННЫМ АЗЕПИНАМ Сборник материалов VIII Всероссийской конференции «Актуальные вопросы химической технологии и защиты окружающей среды», с. 188 (год публикации - 2020)

6. Г. Н. Кадикова, Р. Н. Насретдинов, В. А. Дьяконов, Л. У. Джемилева, У. М. Джемилев КАТАЛИТИЧЕСКОЕ [6+2] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ АЛКИНОВ К 2-ТРОПИЛЦИКЛОГЕКСАНОНУ ПОД ДЕЙСТВИЕМ Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 III Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), ЗД-23 (год публикации - 2019)

7. Г.Н. Кадикова, В.A. Дьяконов, Р.Н. Насретдинов, Л.У. Джемилева, У.M. Джемилев СИНТЕЗ НОВЫХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ in vitro Сборник тезисов докладов Пятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», с. 161 (год публикации - 2019)

8. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.A., Насретдинов Р.Н., Джемилев У.M. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ [6π+2π]-ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ 1,2-ДИЕНОВ К 1-БЕНЗОИЛЦИКЛОГЕПТАТРИЕНУ Сборник тезисов докладов V Всероссийской молодежной конференции "Достижения молодых ученых: химические науки", - (год публикации - 2020)

9. Кадикова Г.Н., Насретдинов Р.Н. Первый пример Co(I)-катализируемого [6π+2π]-циклоприсоединения алкинов к 1-бензоилциклогептатриену Сборник тезисов докладов Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2020», - (год публикации - 2020)

10. Р. Н. Насретдинов, Г. Н. Кадикова, В. А. Дьяконов, Л. У. Джемилева, У. М. Джемилев СИНТЕЗ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ КОБАЛЬТ(I)КАТАЛИЗИРУЕМЫМ [6+2] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕМ АЛКИНОВ К 1-МЕТИЛ-1,3,5-ЦИКЛОГЕПТАТРИЕНУ III Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2019), ЗД-53 (год публикации - 2019)

11. Джемилев У. М., Дьяконов В. А., Кадикова Г. Н., Джемилева Л. У., Насретдинов Р. Н. СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИМЕТИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ -, заявка № 2019122540 (год публикации - )

12. Джемилев У. М., Дьяконов В. А., Кадикова Г. Н., Джемилева Л. У., Насретдинов Р. Н. СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 1-МЕТИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ -, заявка № 2019123502 (год публикации - )

13. Джемилев У. М., Дьяконов В. А., Кадикова Г. Н., Джемилева Л. У., Насретдинов Р. Н. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ -, заявка № 2019123501 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Химия карбо- и гетерокарбоциклических соединений является одним из наиболее важных и востребованных направлений исследований современной органической и медицинской химии. Карбо- и гетерокарбоциклы являются составной частью многих природных биологически активных соединений, а также используются в качестве ключевых блок-синтонов при получении современных противовирусных, противоопухолевых, антибактериальных препаратов и нейропротекторов. По разным оценкам от 60 до 80% известных медицинских препаратов как синтетического, так и природного происхождения, представлены соединениями, имеющими в структуре различные гетероатомные функции. Поэтому, успешное использование карбо- и гетерокарбоциклов в фармакологии и медицине ставит перед современными исследователями актуальную задачу по созданию эффективных методов их синтеза. Несомненно, в данном направлении важное место занимают реакции циклоприсоединения. Неослабевающий интерес к процессам циклоприсоединения объясняется широкими возможностями этих реакций, позволяющими синтезировать различные как простейшие циклические, так и сложные природные структуры, имеющие асимметрические центры. Во многих случаях указанный метод является не только наиболее простым, но и единственно возможным решением задачи полного синтеза конкретных органических структур. Представленная нами работа находится в русле данных исследований и посвящена разработке эффективных методов направленного конструирования различных по структуре функционально-замещенных карбо- и гетерокарбоциклов на основе реакций каталитического циклоприсоединения замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с непредельными соединениями различной структуры, а также изучению возможности использования полученных циклоаддуктов в создании ценных противоопухолевых препаратов. Исходя из выдвинутых задач, в рамках второго года реализации проекта выполнены фундаментальные исследования по разработке высокоэффективных, однореакторных методов синтеза гетерофункциональных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, и 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов на основе реакций кобальт- и титан-катализируемого циклоприсоединения 1-, 7-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов, N-карбохолестероксиазепина к 1,2-, 1,3-диенам и алкинам, а также изучена противоопухолевая активность in vitro синтезированных образцов: - впервые осуществлен синтез N-карбохолестероксиазепина, ковалентно связанного с важным природным метаболитом, холестерином. - изучены реакции [6π+2π] циклоприсоединения N-карбохолестероксиазепина с функционально-замещенными терминальными алкинами и 1,4-бутиндиолом под действием трехкомпонентной каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 c получением ранее неописанных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов с высокими выходами (79-95%). Синтезированные азабициклы обладают высоким потенциалом практического применения в области фармакологии и медицины, поскольку могут быть использованы в качестве ключевых прекурсоров в направленном поиске и разработке инновационных лекарственных препаратов и других практически значимых соединений. - впервые осуществлены реакции [6π+2π] циклоприсоединения N-карбохолестероксиазепина к терминальным 1,2-диенам и симметричным 1,3-диинам в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 с образованием новых полифункциональных (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов (79-92%) и 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (77-90%). - впервые осуществлена каталитическая циклосодимеризация 7-этоксициклогепта-1,3,5-триена, 4-(циклогепта-2,4,6-триен-1-илокси)фенола и 1-(циклогепта-2,4,6-триен-1-илокси)нафталина с алкинами и 1,2-диенами с получением широкого спектра перспективных функционально-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов (50-85%) и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (59-87%). - впервые синтезирована широкая серия практически ценных кислород- и азот-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов (51-76%) с использованием реакции циклоприсоединения циклогептатриенилдиэтиламина, циклогептатриенилацетонитрила, циклогептатриенилацетона, циклогептатриенилацетилацетона, этил циклогептатриенилацетата, 7-этоксициклогепта-1,3,5-триена, 2-тропилциклогексанона и 1,4-диоксаспиро[4.6]ундека-6,8,10-триена к 1,3-диенам под действием двухкомпонентной каталитической системы на основе Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl. - впервые осуществлены реакции [6π+2π]-циклоприсоединения 1- и 7-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов к 3-(циклопроп-2-ен-1-оил)оксазолидинону с использованием трехкомпонентной каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 с получением нового класса гетерофункциональных трицикло[4.3.1.07,9]дека-2,4-диенов. - с применением современных клеточных технологий исследована противоопухолевая активность in vitro циклогексанон-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, и выявлены наиболее перспективные образцы.

Публикации

1. Кадикова Г.Н., Джемилева Л.У., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. Synthesis of Functionally Substituted Bicyclo[4.2.1]nona-2,4-dienes and Bicyclo[4.2.1]nona-2,4,7-trienes by Cobalt(I)-catalyzed [6π + 2π] Cycloaddition of 2‑Tropylcyclohexanone ACS Omega, 5, 48, 31440−31449 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1021/acsomega.0c05072

2. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. Synthesis of New Functionally Substituted 9-Azabicyclo[4.2.1]nona-2,4,7-trienes by Cobalt(I)-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of N-Carbocholesteroxyazepine to Alkynes Molecules, - (год публикации - 2021)

3. Джемилев У.М., Кадикова Г.Н., Дьяконов В.А., Джемилева Л.У. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ [6π+2π] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АЗЕПИНОВ К АЛКИНАМ И АЛЛЕНАМ ПОД ДЕЙСТВИЕМ Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 IV Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2020), СБОРНИК ТЕЗИСОВ. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТОМ., ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТОМ, DR-63 (год публикации - 2020)

4. Кадикова Г.Н. Кобальт(I)-катализируемое циклоприсоединение N-карбохолестероксиазепина к 1,3-диинам в синтезе новых 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых ''ЛОМОНОСОВ - 2021'', Секция ''Химия'', с. 588 (год публикации - 2021)

5. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.A., Джемилева Л.У., Джемилев У.M. КАТАЛИТИЧЕСКАЯ ЦИКЛОСОДИМЕРИЗАЦИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АЗЕПИНОВ В СИНТЕЗЕ 9-АЗАБИЦИКЛО[4.2.1]НОНАДИ(ТРИ)ЕНОВ VI Всероссийская молодежная конференция "Достижения молодых ученых: химические науки", - (год публикации - 2021)

6. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.A., Джемилева Л.У., Джемилев У.M. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АЗЕПИНОВ К ТЕРМИНАЛЬНЫМ АЛКИНАМ СБОРНИК ТЕЗИСОВ IV Всероссийской молодежной конференции «ПРОБЛЕМЫ И ДОСТИЖЕНИЯ ХИМИИ КИСЛОРОД- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ», с. 46 (год публикации - 2020)

7. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. КОБАЛЬТ(I)-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ [6π+2π] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ N-КАРБОХОЛЕСТЕРОКСИАЗЕПИНА К 1,2-ДИЕНАМ В СИНТЕЗЕ 9-АЗАБИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4-ДИЕНОВ Материалы XIV Всероссийской научной интернет-конференции ИНТЕГРАЦИЯ НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ В ОБЛАСТИ БИО- И ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И БИОТЕХНОЛОГИИ, с. 29 (год публикации - 2020)

8. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. ПЕРВЫЙ ПРИМЕР КОБАЛЬТ(I)-КАТАЛИЗИРУЕМОГО [6π+2π] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ N-КАРБОХОЛЕСТЕРОКСИАЗЕПИНА К АЛКИНАМ IV Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2020). СБОРНИК ТЕЗИСОВ. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТОМ., ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ТОМ, DR-18 (год публикации - 2020)

9. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.А., Джемилева Л.У., Джемилев У.М. Cobalt(I)-catalyzed [6π+2π]-cycloaddition of 1-substituted 1,3,5-cycloheptatrienes for the synthesis of bicyclo[4.2.1]nonanes 6th International School-Conference on Catalysis for Young Scientists «Catalyst Design: From Molecular to Industrial Level», - (год публикации - 2021)

10. Джемилев У. М., Дьяконов В. А., Кадикова Г. Н., Джемилева Л. У., Насретдинов Р. Н. 16-АЗАТРИЦИКЛО[9.4.1.02,10]ГЕКСАДЕКА-2,12,14-ТРИЕНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ -, - (год публикации - )

11. Джемилев У. М., Дьяконов В. А., Кадикова Г. Н., Джемилева Л. У., Насретдинов Р. Н. ЗАМЕЩЕННЫЕ (E)-9-АЗАБИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4-ДИЕНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ -, - (год публикации - )

12. Джемилев У. М., Дьяконов В. А., Кадикова Г. Н., Джемилева Л. У., Насретдинов Р. Н. ЗАМЕЩЕННЫЕ 9-АЗАБИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ -, - (год публикации - )

13. Джемилев У. М., Дьяконов В. А., Кадикова Г. Н., Джемилева Л. У., Насретдинов Р. Н. Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью -, - (год публикации - )

14. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Кадикова Г.Н., Джемилева Л.У., Газизуллина Г.Ф. Способ получения 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.02,4.02,11.015,17.018,20 ]икос-13-ена, проявляющего противоопухолевую активность -, 2 726 355 (год публикации - )

15. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Кадикова Г.Н., Джемилева Л.У., Газизуллина Г.Ф. СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 3'-ЗАМЕЩЕННЫХ СПИРО[3,9-ДИОКСАТЕТРАЦИКЛО[5.3.2.02,4.08,10]ДОДЕЦ-5-ЕН-11,2'-ОКСИРАНОВ] И СПИРО[3,9-ДИОКСАТЕТРАЦИКЛО[5.3.2.02,4.08,10]ДОДЕЦ-5-ЕН-12,2'-ОКСИРАНОВ], ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ -, 2 735 664 (год публикации - )

16. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Кадикова Г.Н., Джемилева Л.У., Насретдинов Р.Н. СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИМЕТИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ -, 2 735 661 (год публикации - )

17. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Кадикова Г.Н., Джемилева Л.У., Насретдинов Р.Н. СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 1-МЕТИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ -, 2 735 663 (год публикации - )

18. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Кадикова Г.Н., Джемилева Л.У., Насретдинов Р.Н. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ -, 2 735 662 (год публикации - )

19. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Кадикова Г.Н., Джемилева Л.У., Насретдинов Р.Н. Способ получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность -, 2 726 195 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Исследования в области разработки эффективных методов синтеза функционально-замещенных карбо- и гетероциклических соединений являются одной из наиболее динамично развивающихся областей современной органической и медицинской химии. Поэтому активно ведутся исследования процессов циклоприсоединения, которые относятся к наиболее мощным и универсальным инструментам современного химика-синтетика, работающего в области синтеза полициклических структур. Реакции циклоприсоединения используются в синтезе десятков тысяч соединений, многие из которых обладают высокой биологической активностью и находят широкое практическое применение в качестве лекарственных препаратов, что определяет высокую актуальность, практическую значимость исследований в данной области. Карбо- и гетероциклические соединения используются в качестве перспективных лекарственных препаратов, обладающих противовирусными, противоопухолевыми, антибактериальными и нейропротекторными свойствами. Зачастую, известные методы синтеза полициклических соединений требуют применения дорогостоящих исходных мономеров и реагентов, а также проведения многостадийных операций по получению, выделению и очистке целевых полициклов, что является причиной их низкого выхода. Поэтому разработка однореакторных методов синтеза карбо- и гетероциклических соединений заданной структуры является промышленно важной и актуальной задачей. Вместе с тем, перспективы успешного применения полициклов в качестве соединений, проявляющих разноплановую биологическую активность, а также возможность их использования в качестве ключевых синтонов в синтезе современных лекарственных препаратов в значительной степени определяются наличием функциональных заместителей в их структуре, так как в большинстве случаев фармакологическая активность присуща их производным, содержащим различные фармакофорные группы. Функционально-замещенные полициклы являются ценными синтетическими интермедиатами, поскольку наличие гетероатомной функции в структуре молекулы создает дополнительные возможности для их последующих трансформаций в полном синтезе целевых соединений. Таким образом, создание эффективных методов синтеза полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений является важной и актуальной фундаментальной проблемой органического синтеза. Представленная работа находится в русле данных исследований и посвящена разработке эффективных методов направленного синтеза различных по структуре функционально замещенных карбо- и гетерокарбоциклов на основе реакций каталитического циклоприсоединения замещенных 1,3,5-циклогептатриенов и азепинов с непредельными соединениями различной структуры, а также изучению возможности использования полученных циклоаддуктов в создании ценных противоопухолевых препаратов. Исходя из поставленных задач, в рамках третьего отчетного периода выполнены ориентированные фундаментальные исследования по созданию эффективных, однореакторных методов синтеза новых полифункциональных гетероциклов - 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов с использованием реакций кобальт(I)-катализируемого [6π+2π] циклоприсоединения алкинов и 1,2-диенов к N-карбофлуоренилметоксиазепину, N-карбоментоксиазепину, N-карбоадамантоксиазепину, а также бис(азепинам): - осуществлен синтез исходных мономеров - новых N-замещенных азепинов - N-карбофлуоренилметоксиазепина, N-карбоментоксиазепина, N-карбоадамантоксиазепина, а также бис(азепинов) на основе реакции термолиза азидоформиатов в бензоле; - осуществлен синтез широкого спектра ранее неописанных биологически активных гетероциклических соединений - 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов с выходами 62-87% с использованием реакции кобальт(I)-катализируемого [6π+2π] циклоприсоединения алкинов к N-карбофлуоренилметоксиазепину, N-карбоментоксиазепину, и N-карбоадамантоксиазепину; - впервые выполнены реакции кобальт(I)-катализируемой циклосодимеризации 1,2-диенов с N-карбофлуоренилметоксиазепином, N-карбоментоксиазепином и N-карбоадамантоксиазепином с селективным образованием функционально-замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов (71-88%). - впервые получены практически важные гетероциклические соединения – замещенные бис(9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены) с выходами 55-76% на основе кобальт(I)-катализируемого [6π+2π] циклоприсоединения алкинов, в том числе функционально-замещенных, к бис(азепинам). - с применением современных клеточных технологий исследованы противоопухолевые свойства полученных гетероциклов - адамантил-, флуоренилметил- и (1R)-(−)-ментил-замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов. Выявлены наиболее перспективные образцы, обладающие высокой противоопухолевой активностью.

Публикации

1. Кадикова Г.Н., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. Cobalt(I)-Catalyzed [6π+2π] Cycloaddition of 1,2-Dienes and 1,3-Diynes to N-Carbocholesteroxyazepine in the Synthesis of Previously Undescribed Heterofunctional 9-Azabicyclo[4.2.1]nonadi(tri)enes ACS Omega, 6, 33, 21755−21763 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1021/acsomega.1c03321

2. Кадикова Г.Н., Джемилев У.M. СИНТЕЗ НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ НА ОСНОВЕ КОБАЛЬТ(I)-КАТАЛИЗИРУЕМОГО [6π+2π] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ 1-БЕНЗОИЛЦИКЛОГЕПТАТРИЕНА VII ВСЕРОССИЙСКАЯ МОЛОДЕЖНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ДОСТИЖЕНИЯ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ: ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ» (заочная), - (год публикации - 2022)

Возможность практического использования результатов
не указано