КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 20-43-01004
НазваниеРазвитие методологии C-H функционализации в ряду азагетероциклических систем неароматической и ароматической природы
РуководительЧарушин Валерий Николаевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2020 г. - 2022 г. |
Конкурс№39 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (FWO).
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаС-Н функционализация, нуклеофильное замещение водорода, азагетероциклы, N-оксиды, органические материалы, медицинская химия
Код ГРНТИ31.21.27
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Настоящий проект консолидирует усилия российско-бельгийского научного коллектива для решения стратегической задачи направленного конструирования перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов зеленой химии и сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных молекул неароматической и ароматической природы. В качестве базовой синтетической стратегии в рамках проекта будет использована методология С-Н функционализации, в частности, реакции нуклеофильного замещения водорода в неароматических и ароматических системах на основе пяти- и шестичленных азагетероциклов путем конструирования новых С-С и С-N связей в результате внутри- и межмолекулярных взаимодействий. В ходе проекта будет проведено комплексное исследование данных превращений, включая задачи оптимизации синтетических схем, изучения механизма превращений, а также исследования свойств конечных продуктов. Будет получен широкий ряд перспективных гетероциклических соединений, представляющие интерес для разработки на их основе химико-фармацевтических препаратов (антибактериальных, противовирусных, нейропротекторных и др.), а также материалов для молекулярной электроники.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения совместного российско-бельгийского проекта будут получены принципиально новые сведения фундаментально-прикладного характера о возможностях и перспективах использования методологии С-Н функционализации как универсального синтетического подхода в дизайне азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты. В частности, будут разработаны высокоэффективные синтетические приемы для получения новых би- и полифункциональных гетероциклических соединений посредством реализации внутри- и межмолекулярных С-C и С-N сочетаний, в том числе на основе реакций нуклеофильного замещения водорода (SNH) в неароматических и ароматических системах (производных пиразина, азолоазинонов, полициклических азаароматических углеводородов и др.) при использовании специфических нуклеофильных реагентов, несущих определенную функциональную нагрузку. Будет впервые проведено систематическое исследование свойств (структурных, координационных, фотофизических, специфической активности и др.), синтезированных в рамках проекта новых азагетероциклических ансамблей, содержащих в своей структуре фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты. Будет продемонстрирована возможность использования сконструированных в рамках проекта малых молекул в дизайне инновационных лекарственных средств, а также перспективных материалов органической электроники.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2020 году
На первом этапе проекта был проведен комплекс работ, направленных на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов зеленой химии и сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных молекул неароматической и ароматической природы. В качестве базовой синтетической стратегии в рамках проекта была использована методология С-Н функционализации в неароматических и ароматических системах на основе пяти- и шестичленных азагетероциклов путем конструирования новых С-С и С-N связей в результате внутри- и межмолекулярных взаимодействий. А именно, был проведен систематический анализ литературных источников за период с 2008 по 2020 г. для оценки возможностей и перспектив методологии C-H функционализации в азагетероциклических системах неароматической природы; получены новых функциональных производных полициклических углеводородов на основе 1,3,7-триазапирена и исследованы их свойства; синтезированы новые ароматические и неароматические функциональные производных на основе пиразина и имидазола; получены новые соединения на основе азолоазинов посредством С-С и С-N сочетаний; осуществлен первичный скрининг некоторых синтезированных соединений азагетероциклического ряда на противовирусную активность, а также проведено обобщение, систематизация и интерпретация новых фундаментально-прикладных сведений.
Публикации
1. Акулов А.А., Вараксин М.В., Цмокалюк А.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Blue-light-promoted radical C–H azolation of cyclic nitrones enabled by Selectfluor® Green Chemistry, - (год публикации - 2021)
2. Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Горлов Д.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Transition-Metal-Free C−H/C−Li Coupling of Nonaromatic 2H‑Imidazole 1‑Oxides with Pentafluorophenyl Lithium in the Design of Novel Fluorophores with Intramolecular Charge Transfer Effect Journal of Organic Chemistry, Volume 85, Issue 17, Pages 11124-11133 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c01042
3. Акулов А.А., Вараксин М.В., Мампуйс П., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Маес Б.У.В. C(sp2)–H functionalization in non-aromatic azomethine-based heterocycles Organic & Biomolecular Chemistry, - (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1039/d0ob01580f
4. Акулов А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин O.Н. НЕКАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПЕРЕХОДНЫМИ МЕТАЛЛАМИ КРОСС-ДЕГИДРОГЕНАТИВНЫЕ СОЧЕТАНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АЛЬДОНИТРОНОВ С NH-СОДЕРЖАЩИМИ АЗОЛАМИ Сборник тезисов докладов Шестой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», 129 (год публикации - 2020)
5. Акулов А.А., Першин А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. METAL-FREE C–H/N–H CROSS-COUPLING OF CYCLIC ALDONITRONES WITH NH-AZOLES Сборник тезисов докладов 4-ой Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2020), PR-2 (год публикации - 2020)
6. Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Вирлова Е.А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. DIRECT C-LI/C-H COUPLING OF C6F5LI WITH AZINES AND AZOLES NOXIDES AS EFFICIENT APPROACH TOWARD TO POLYFLOORINATED AZAHETEROCYCLES Сборник тезисов докладов Международной научной конференции "Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии", 280-281 (год публикации - 2020)
7. Никифоров Е.А., Мосеев Т.Д., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. НЕКАЛИЗИРУЕМЫЕ ПЕРЕХОДНЫМИ МЕТАЛЛАМИ С-Н/С-Н СОЧЕТАНИЯ ФЕНОЛОВ с ИМИДАЗОЛ-N-ОКСИДАМИ в СИНТЕЗЕ НОВЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИИХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОЛОВ Сборник тезисов докладов Шестой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», 205 (год публикации - 2020)
8. Смышляева Л.А., Фомина Е.И., Вараксин М.В., Побединская Д.Ю., Демидов О.П., Боровлёв И.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ПРЯМАЯ С-Н ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ БОРОБОГАЩЕННЫХ ПОЛИАЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ЛИГАНДОВ Сборник тезисов докладов Шестой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», 231 (год публикации - 2020)
9. Фомина Е.И., Смышляева Л.А., Вараксин М.В., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Демидов О.П., Боровлёв И.В. ПРЯМАЯ С-Н ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ БОРОБОГАЩЕННЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ЛИГАНДОВ Сборник тезисов докладов Международной научной конференции "Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии", 452-453 (год публикации - 2020)
Аннотация результатов, полученных в 2021 году
На втором этапе проекта был проведен комплекс работ, направленных на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов зеленой химии и сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных молекул неароматической и ароматической природы. В качестве базовой синтетической стратегии в рамках проекта была использована методология С-Н функционализации в неароматических и ароматических системах на основе пяти- и шестичленных азагетероциклов путем конструирования новых С-С и С-N связей. В результате проведенных химических трансформаций были впервые получены продукты моно- и двойной C-H-функционализации 1,3,7-триазапиреновых субстратов, представляющие собой перспективные азагетероциклические соединения, характеризующихся ценными флуоресцентными свойствами. Методология нуклеофильного замещения водорода (SNH) была успешно применена для получения азагетероциклических производных фенолов, впервые синтезирован ряд новых полифенольных соединений, содержащих функциональный блок имидазола, с хорошими выходами. Были также получены новые продукты в результате «двойной» функционализации пиразина и его структурных аналогов, выявлены факторы, определяющие возможность проведения функционализации. Проведена идентификация полученных веществ, а также комплексное исследование физико-химических, структурных, фотофизических, биоактивности и других свойств синтезированных соединений.
Публикации
1. Е.А. Никифоров, Т.Д. Мосеев, М.В. Вараксин, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин ПРЯМАЯ НУКЛЕОФИЛЬНАЯ С-Н ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ 2Н-ИМИДАЗОЛ-1-ОКСИДОВ ФРАГМЕНТАМИ ПОЛИФЕНОЛОВ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ Сборник тезисов 5-ой Российской конфренции по медицинской химии с международным участием "МедХим Россия 2021", 241 (год публикации - 2021)
2. Мосеев Т.Д., Никифоров Е.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Metal-Free C–H/C–H Coupling of 2H-Imidazole 1-Oxides with Polyphenols toward Imidazole-Linked Polyphenolic Compounds Journal of Organic Chemistry, 86 (19), 13702-13710 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01796
3. Смышляева Л.А., Вараксин М.В., Фомина Е.И., Медведева М.В., Свалова Т.С., Козицина А.Н., Демидов О.П., Боровлев И.В., Меньш К., Маес Б.У.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. 1,3,7-Triazapyrene-Based ortho-Carborane Fluorophores: Convenient Synthesis, Theoretical Studies, and Aggregation-Induced Emission Properties Organometallics, 40 (16), 2792-2807 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1021/acs.organomet.1c00234
4. А.А. Акулов, М.В. Вараксин, И.И. Буторин, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин СИНТЕЗ И IN SILICO-ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ АЗОЛИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОНОВ Сборник тезисов 5-ой Российской конфренции по медицинской химии с международным участием "МедХим Россия 2021", 236 (год публикации - 2021)
5. Акулов А.А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. ФОТОАКТИВИРУЕМЫЕ КРОССДЕГИДРОГЕНАТИВНЫЕ C–N СОЧЕТАНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОНОВ С NH-СОДЕРЖАЩИМИ АЗОЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ SELECTFLUOR® Сборник тезисов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений KOST2021, 82 (год публикации - 2021)
6. Васькина Н.В., Никифоров Е.A., Мосеев T.Д., Вараксин M.В., Мажукин Д.Г., Тихонов А.Я., Чарушин В.Н., Чупахин O.Н. НЕКАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПЕРЕХОДНЫМИ МЕТАЛЛАМИ РЕАКЦИИ С-Н/С-H СОЧЕТАНИЯ 4Н-ИМИДАЗОЛ-1-ОКСИДОВ С ИНДОЛАМИ В ДИЗАЙНЕ НОВЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ Сборник тезисов V Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов», PR-81 (год публикации - 2021)
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
На третьем этапе проекта был проведен комплекс работ, направленных на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов зеленой химии и сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных ахагетероциклических молекул. В качестве базовой синтетической стратегии в рамках проекта была использована методология С-Н функционализации в неароматических и ароматических системах на основе пяти- и шестичленных азагетероциклов путем конструирования новых С-С и С-Х (Х = гетероатом) связей. Получены новые сульфенилированные азагетроцикличеслические производные в результате реализации стратегии прямых, не катализируемых переходными металлами С-Н/S-Н сочетаний 2Н-имидазол-1-оксидов с тиофенолами. Проведен синтез водорастворимых аминированных производных 2Н-имидазол-1-оксидов, представляющих собой перспективные молекулы для исследования биоактивности, в результате кросс-дегидрогенативных С-N сочетаний 2Н-имидазол-1-оксидов с не активированными аминами. Проведен синтез функциональных производных на основе пиразин-N-оксида и его структурных аналогов (в частности, производных фолиевой кислоты) при использовании методологии С-Н функционализации, в частности реакций нуклеофильного замещения водорода (SNH) в азин-N-оксидах, а также других структурных трансформаций. Проведена идентификация полученных веществ, а также комплексное исследование физико-химических, структурных, фотофизических, биоактивности и других свойств синтезированных соединений. В результате проведенных исследований методами молекулярного моделирования и фармакофорного поиска получены ценные сведения о физиологической активности синтезированных соединений – кандидатов в нейропротекторные и эндотелиопротективные агенты. Полученные результаты продемонстрировали актуальность и дальнейшие перспективы направленного синтеза новых С(sp2)-функциональных производных 2Н-имидазола.
Публикации
1. Ковалев И.С., Зырянов Г.В., Сантра С., Мажи А., Вараксин М.В., Чарушин В.Н. Folic Acid Antimetabolites (Antifolates): A Brief Review on Synthetic Strategies and Application Opportunities Molecules, 27, 6229 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/molecules27196229
2. А.А. Акулов, М.В. Вараксин, А.А. Нелюбина, А.Н. Цмокалюк, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин RADICAL C–H AMINATION OF CYCLIC NITRONES ENABLED BY IODINE CATALYSIS Сборник тезисов VI Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022), I-31 (год публикации - 2022)
3. Акулов А.А., Вараксин М.В., Нелюбина А.А., Цмокалюк А.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. РЕАКЦИИ ПРЯМОГО РАДИКАЛЬНОГО C–H-АМИНИРОВАНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОНОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ИОДНОГО КАТАЛИЗА Сборник тезисов Всероссийской научной конференции "Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней!, 36 (год публикации - 2022)
4. Васькина Н.Ф., Никифоров Е.A., Мосеев T.Д., Вараксин M.В., Мажукин Д.Г., Тихонов А.Я., Чарушин В.Н., Чупахин O.Н. РЕАКЦИИ С-Н/С-Н СОЧЕТАНИЯ 4Н-ИМИДАЗОЛ-1 ОКСИДОВ с ИНДОЛАМИ в СИНТЕЗЕ БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ Сборник тезисов Всероссийской научной конференции "Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней", 119 (год публикации - 2022)
5. Е.А. Никифоров, Н.Ф. Васькина, Т.Д. Мосеев, М.В. Вараксин, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин DIRECT C-H/S-H COUPLING OF 2Н-IMIDAZOLE-1-OXIDES AND THIOPHENOLS IN THE SYNTHESIS OF PERSPEVTIVE AZAHETEROCYCLIC COMPOUNDS Сборник тезисов VI Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022), I-30 (год публикации - 2022)
6. Н.Ф. Васькина, Е.А. Никифоров, Т.Д. Мосеев, М.В. Вараксин, Д.Г. Мажукин, А.Я. Тихонов, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин C-H/C-H COUPLING OF 4H-IMIDAZOLE-3 OXIDES WITH INDOLES IN THE SYNTHESIS OF BIFUNCTIONAL AZAHETEROCYCLIC DERIVATIVES Сборник тезисов VI Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022), I-28 (год публикации - 2022)
7. Никифоров Е.A., Васькина Н.Ф., Мосеев T.Д., Вараксин M.В., Чарушин В.Н., Чупахин O.Н. ПРЯМЫЕ C-H/S-H СОЧЕТАНИЯ 2Н-ИМИДАЗОЛ-1-ОКСИДОВ с ТИОФЕНОЛАМИ в СИНТЕЗЕ ПЕРСПЕКТИВНЫХ БИОАКТИВНЫХ МОЛЕКУЛ Сборник тезисов Всероссийской научной конференции "Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней", 157 (год публикации - 2022)
Возможность практического использования результатов
Разработанные в рамках проекта новые удобные синтетические методы и подходы, основанные на методологии нуклеофильной и радикальной C-H функционализации в ряду азагетероциклических систем неароматической и ароматической природы, носят общий характер. Предложенные решения отвечают высоким стандартам соответствия базовым принципам зеленой химии в части оптимизации числа промежуточных стадий, минимизации потерь и побочных продуктов, а также отказа от использования вредных и опасных для окружающей среды веществ и представляют собой ценные инструменты для химиков-синтетиков, работающих в области направленного конструирования би- и полифункциональных азагетероциклических системы разнообразной архитектуры. В рамках проекта получен ряд неизвестных ранее С-функционализированных азотсодержащих соединений разнообразного строения представляют особую ценность для разработки на их основе перспективных фотоактивных материалов для органической электроники, а также химико-фармацевтических препаратов для профилактики и терапии социально-значимых заболеваний, в частности, соединений лидеров – кандидатов в нейропротекторные и эндотелиопротективные агенты, что приобретает особую ценность в решении вопроса обеспечения лекарственной безопасности Российской Федерации.