КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 20-73-10205

НазваниеПрямое формирование С-С(Х)-связи в (аза)аренах как эффективный инструмент создания перспективных молекул и материалов на их основе

РуководительСантра Согата , кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина", Свердловская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2020 - 06.2023

Конкурс№50 - Конкурс 2020 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаПрямое образование С-С(Х) связи, (гет)арены, хиноны, азирины, азолы, циклические азины, окислительное кросс-сочетание, введение СO, шаровое измельчение, фотоактивация, синтоны, лиганды, флуорофоры, лекарственные кандидаты

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на разработку эффективных методов синтеза различных биологически активных и практически значимых соединений путем реакций прямого образовании углерод-углеродных или углерод-гетероатомных связей в (гет)аренах с использованием различных подходов, таких катализируемые наночастицами доступных и дешевых переходных металлов (TM NPs-catalyzed), например Сu, Fe и др., процессы кросс-сочетания C-C(X), а также «ТМ-free» процессов с использованием механохимического подхода, индуцированные видимым светом реакции окислительного кросс-сочетания (CDC), а также индуцированные видимым светом реакции окислительного арилирования путём введения фрагментов CO (visible light induced arylation via dehydrogenative CO insertion reaction), процессов карбонилирования в присутствии аринов и др.. С использованием данных стратегий в проекте будут синтезированы различные биологически важные молекулы/синтоны, лиганды и флуорофоры, такие как, например, 2-имидазолиланилины, азирин и серосодержащие производные хинонов, винил-замещенные циклические азины, производные амидов, производные имидазопиримидина, производные тио- и аминзамещенных хинонов, производные пирролоиндолона, производные карбонилированного имидазопиридина и дитиокарбаматные производные. В синтетической органической химии, реакции образования углерод-углеродных и углерод-гетероатомных связей являются фундаментальными процессами. Ученые постоянно пытаются разработать новые методы формирования С-С(Х) связей, поскольку такие методы представляют собой один из ценнейших инструментов для синтеза структурно разнообразных молекулярных анасамблей. В отличие от высокоразвитых химических приемов образования С-С-связей, развитие селективного расщепления С-С-связей в каталитических условиях до настоящего времени малоизучено. В этом проекте будут разработаны новые методы с использованием таких малоизученных прекурсоров, как азирины, азиридины, (1-азидовинил)бензолы, хиноксалин(оксиды) и др. Наша следующая повестка дня - механохимический синтез некоторых важных молекул. Эти реакции будут проводиться без использования какого-либо металлического катализатора в условиях шарового измельчения. В последнее десятилетие были созданы передовые технологии в условиях щарового измельчения, позволяющие эффективно проводить разнообразные органические превращения в условиях механосинтеза. Тем не менее, СН-функционализация в условиях шарового измельчения встречается реже, и, как правило, оно применяется с лишь целью повлиять на высокоэффективное смешивание реагентов в условиях отсутствия растворителя, так как эта проблема особенно важна в реакциях между твердыми веществами . В последнее время концепция фотокатализа, индуцированного видимым светом, широко применяется в органических превращениях из-за его операционной простоты, более мягких условий реакции и неисчерпаемого источника энергии (видимого света). Тем не менее, концепция фотокатализа для реакций окислительного С-С(Х) кросс-сочетания (CDC) не до настоящего времени малоисследована. В текущем проекте CDC-реакции будут проводиться для прямого синтеза биологически активных гетероциклов, а также для прямых реакций введения СО путем активации С-Н связи под воздействием видимого света подходящей длины волны. Научная новизна проекта заключается в разработке новых синтетических приемов прямого образования С-С(Х) связи в (гетеро)аренах путем применения «зеленых» синтетических методологий, таких как гетерогенный катализ наночастицами переходных металлов (в основном будут использованы наиболее дешевые и доступные частицы меди и железа, реже, Pd), фотокатализа видимым светом, а также процессов в остутствии расторителя в условиях механосинтеза/шарового измельчения. Также будут предложены методы эффективной утилизации монооксида углерода в качестве С1 компоненты. Согласно литературным данным, введение СО в условиях реакции фотокатализа до настоящего времени не было исследовано. Процессы СН-функционализации, включая реакции окислительного кросс-сочетания (CDC) как в условиях фотокатализа, так и в условиях механохимии в литературе описаны лишь ограниченным числом источников и на малом наборе субстратов. Предложенные в проекте фотоактивированные мультикомпонентные процессы с участивем фотогенерированных аринов и СО до настоящего времени в литературе не описаны. Полученные в результате выполнения проекта серу-, кислород- и азотсодержащих соединения представляют интерес как потенциальные биоактивные соединения, а также как хемосенсоры, лиганды и флуорофоры.

Ожидаемые результаты
В результате проекта будут разработаны эффективные синтетические методы прямого построения различных сера / кислород / азотсодержащих каркасов (такие как 2-имидазолиланилины, азирин и серосодержащие производные хинонов (витамина К и его прекурсоров, триптиценов, компонентов морских губок и др.), стирилпроизводные хиноксалина, производные амидов, производные имидазопиримидина, производные тио- и аминозамещенных хинонов, производные пирролоиндолона, производные имидазопиридина и производные арилдитиокарбамата и т. д.) в условиях окислительного кросс-сочетания, механохимических условиях, а также в условиях фотоактивации. Будут исследованы новые аспекты применения механохимии для получения важных с медицинской точки зрения малых молекул. Будет разработан удобный алгоритм для применения в синтезе (гет)аренов монооксида углерода, генерированного in/ex-situ с использованием заменителей СО или самого газа. Будут детально изучены реакции внедрения фрагмента С1 в (аза)аренах как эффективного инструмента создания новых классов молекул С использованием многокомпонентных реакции внедрения С1 с участием аринов, (аза)ареновых субстратов и СО и его эквивалентов будут синтезированы новые потенциально биологически активные кандидаты на основе оксазинов, акридонов, фенантридонов и их производных. Будут изучены биологические (in-silico и/или in-vitro), а также фотофизические и координационные свойства полученных соединений. Полученные результаты послужат основой для дальнейшей разработки эффективных синтетических методологий в контексте зеленой химии для получения новых органических соединений и функциональных материалов для нужд промышленности и медицинской химии (фармации). Таким образом, что успешная реализация данного проекта открывает новые возможности для создания важных строительных блоков, биоактивных соединений, перспективных лигандов и флуорофоров. Это может привести к получению новых данных, сопоставимых с мировым уровнем и имеющих фундаментальную научную и прикладную (для нужд промышленности) ценность. Результаты проекта будут опубликованы в 10 статьях в журналах, рецензируемых Scopus/Web of Science (список представлен выше). По результатам проекта будут поданы заявки на 2 патента РФ. По результатам проекта будет представлена к защите 1 диссертация кандидата наук и 1 диссертация доктора наук.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
1. Синтезированы биологически активные производные 2-имидазолиланилина путем реакции 2H-азиринов с бензимидазолом в присутствии наночастиц меди в условиях механосинтеза 2. Изучены некоторые ключевые трансформации азиринов в присутствии N-нуклеофилов. Разработан «TM-free» метод синтеза тетразамещенных имидазолов взаимодействием соответствующих азиринов с аминами и альдегидами в условиях механоактивации 3. Разработан метод синтеза производных 3-оксо-N,2,3-трифенилпропанамидов путем реакции винил-азидов с α,β-ненасыщенными кетонами в условиях шарового измельчения. 4. Разработан метод получения разнообразных тетразамещенных 1-арил-пропан-1-онов путем взаимодействия N-тозилазиридинов с СН-активными в условиях шарового измельчения. 5. Первично исследованы процессы функционализации 1,4-дихинонов фрагментами S- и N-нуклеофилов. Так, путем трехкомпонентной реакции модельного соединения 1,4-нафтохинона с аминами и тиолами в присутствии (диацетоксийод) бензола (PIDA) синтезирован широкий круг соответствующих продуктов тиоаминирования. 6. Путем взаимодействия 1,2,4-триазинов с хиральным спиртом, l-ментолом, в условиях шарового измельчения получены соответствующие хиральные ментил-1,2,4-триазины, а также показана возможность получения (би)пиридинов на их основе. 7. Разработан удобный метод синтеза производных 1- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -1H-пирроло [1,2-a] индол-3 (2H) -онов взаимодействием индолов с феруловой кислотой в условиях шарового измельчения. 8. Разработан эффективный метод C-бензилирования 4-гидроксикумарина путем его взаимодействия со стиролами в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH) в отсутствие растворителей. 9. Предложен не описанный ранее стереоселективный метод синтеза карбонил-замещенных 2,3-дизамещенных 1,4-диоксанов путем взаимодействия этиленгликоля с α,β-ненасыщенными кетонами и последующей циклизации. 10. Результаты этапа были обнародованы в виде 2 статей в журналах, индексируемых международными системами цитирования Scopus/Web of Science, в также в виде тезисов докладов на научных конференциях.

Публикации

1. Де А., Сантра С., Халымбаджа И.А., Зырянов Г.В., Маджи А. A practicable synthesis of 2,3-disubstituted 1,4-dioxanes bearing a carbonyl functionality from α,β-unsaturated ketones using the Williamson strategy Organic Biomolecular Chemistry, Org.Biomol. Chem., 2021,19, 1278-1286 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1039/D0OB01448F

2. Чаттерджи Р., Мукерджи А., Сантра С., Зырянов Г.В., Чупахин О.Н., Маджи А. An expedient solvent-free C-benzylation of 4-hydroxycoumarin with styrenes Mendeleev Communications, 2021, Volume 31, Issue 1, 123-124 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.01.039

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
1. Разработан эффективный зеленый протокол синтеза простых кумаринов и линейных пирано[2,3-f] и [3,2-f]индолов методом конденсации Пехмана по реакции производных фенола с β-кетоэфирами в механохимических условиях в присутствии метансульфокислоты в качестве мягкого кислотного катализатора. 2. Разработан эффективнй метод синтеза индолзамещенных производных пиррола путем однореакторной четырехкомпонентной каскадной реакции фенилглиоксаля, анилинов, индолов и активированного алкина в присутствии хлорида железа(III) в механохимических условиях. 3. Были продемонстрированы высокорегиоспецифические, “Cu-catalyst free” условия для реакций 1,3-диполярного азид-алкинового циклоприсоединения (AAC) в механохимических условиях. В результате были получены мультизамещенные 1,4-дизамещенных-1,2,3-триазолы, включая аналоги лекарственных препаратов, с высокими выходами. 4. Разработан удобный метод синтеза 1,2-дигидро-3Н-пирроло[1,2-а]инлол-3-онов взаимодействием индолов с замещенными коричными кислотами в растворителе и в меанохимических условиях. 5. Разработан новый, простой и эффективный метод синтеза 1-окса-4-аза-спирооксазолинов путем реакции [3+2]-циклоприсоединения хинонов с винилазидом в условиях фотоактивации. 6. Синтезированы 6-(гетеро)арил-замещенные аналоги такрина путем применения Pd-катализируемых реакций кросс-сочетания (по процедурам Сузуки-Мияуры, Хека, Соногаширы, Стилле и Бухвальда). Методом in-silico скрининга продемонстрирована потенциальная биоактивность некоторых из полученных соединений в отношении болезни Альцгеймера. 7. Разработана трехкомпонентная реакция тиоаминирования некоторых полиядерных хинонов в присутствии диацетата фенилиодония(III) (PIDA), приводящая к образованию тиоаминированных продуктов. 8. Найдены соединения, проявляющие перспективные фотофизические свойства, а также интенсивный сенсорный отклик по отношению к нитрароматическим (взрывчатым) веществам. 9. Результаты этапа были опубликованы в виде 6 статей в журналах, индексируемых международными системами цитирования Scopus/Web of Science, а также в виде докладов на конференциях.

Публикации

1. Бхаттачерджи Д., Шайфали, Кумар А., Зырянов Г.В., Дас П. Polystyrene stabilized iridium nanoparticles catalyzed chemo- and regio-selective semi-hydrogenation of nitroarenes to N-arylhydroxylamines Molecular Catalysis, Volume 514, Issue September 2021, page 111836 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.mcat.2021.111836

2. Пал С., Чаттерджи Р., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Metal-Free, PhI(OAc)2-Promoted Oxidative C(sp2)-H Difunctionalization: Synthesis of Thioaminated Naphthoquinones Advanced Synthesis & Catalysis, Volume 363, Issue 23, Pages 5300-5309 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/adsc.202100796

3. Шарапов А.Д., Фатыхов Р.Ф., Халымбаджа И.А., Шарутин В.В., Сантра С., Зырянов Г.В., Чупахин О.Н., Рану Б.Ч. Mechanochemical synthesis of coumarins via Pechmann condensation under solvent-free conditions: an easy access to coumarins and annulated pyrano[2,3-f ] and [3,2-f]indoles Green Chemistry, Year 2022, Volume 24, Page no. 2429-2437 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/d1gc04564d

4. Мукерджи А., Акулов А.А., Сантра С., Вараксин М.В., Ким Г.А., Копчук Д.С., Тания О.С. Зырянов Г.В., Чупахин О.Н. 2,7-Diazapyrenes: a brief review on synthetic strategies and application opportunities RSC Advances, Year 2022, Volume 12, Page No. 9323–9341 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/d2ra00260d

5. Мукерджи А., Копчук Д.С., Ковалев И.С., Сантра С., Вараксин М.В., Зырянов Г.В., Маджи А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Direct C-H Functionalization of Calix[n](het)arenes (n=4,6): A Brief Update ChemistrySelect, Year 2022, Volume 7, Issue 12, page e202103017 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/slct.202103017

6. Мукерджи А., Аль-Гези Б.С., Зырянов Г.В., Чупахин О.Н. Iron(III)-Catalyzed Multicomponent Synthesis of Highly Substituted Pyrroles under Ball-Milling Conditions V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), PR-186 (год публикации - 2021)

7. Сантра С., Зырянов Г.В., Чупахин О.Н. Mechanochemical Cross Dehydrogenative Coupling: Syntheses of Various Organic Molecules V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), PR-185 (год публикации - 2021)

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
1. Разработана эффективная и региоселективная методика синтеза индол-замещенных производных кумаринов путем мультикомпонентной реакции фенилглиоксаля, анилинов и 4-гидроксикумарина в условиях катализ кислотной ионной жидкостью на основе кислоты Бренстеда в растворителе или в механохимических условиях. 2. Разработана методика фотоактивируемого тиоамидирования производных арилглиоксалевой кислоты действием N,N,N',N'-тетраалкилтиурамдисульфидов в отсутствие катализаторов на основе переходных металлов и сульфирующих агентов. Экспериментально доказано протекание реакции по радикальному пути. 3. Разработан удобный многокомпонентный метод синтеза производных хинонов, содержащих заместители на основе тиозамещенных индолов. Разработанная методика показала свою применимость для получения хинонов, содержащих заместители на основе селен- и теллур-замещенных индолов. 4. Успешно разработан синтез лекарственных кандидатов на основе замещенного 4-хинолона. Полученные молекулы имеют аналогичную или схожую структуру с коммерчески доступным препаратом Ивакафтор. 5. В ряду синтезированных соединений отобраны кандидаты, перспективные для дальнейших фотофизических исследований в качестве синих флуорофоров, а также потенциальных хемосенсоров для обнаружения нитро-замещенных соединений (взрывчатых веществ) в растворах. Так, некоторые из отобранных флуорофоров демонстрировали тушение флуоресценции в присутствии нитросоединений с константами тушения, близкими с описанными литературе. Полученные результаты делают перспективным поиск новых представителей флуорофоров в этих рядах. 6. В ряду синтезированных соединений с использованием моделирования in-silico были отобраны перспективные соединения с противоопухолевой активностью на основе индолил-замещенных кумаринов. Была продемонстрирована возможность связывания этого типа соединений с ключевыми белками, волоченными в процесс в онкогенезе. 7. Методами ex-vivo была предварительно оценена противоопухолевая активность некоторых из индолил-замещенных кумаринов и по результатам анализа были найдены возможные кандидаты для дальнейших исследований. 8. Результаты этапа опубликованы в виде 9 статей в журналах, индексируемых международными системами цитирования Scopus/Web of Science, а также в виде 2 докладов на конференциях. 9. По итогам проекта подготовлены 2 заявки на патент РФ 10. По итогам проекта подготовлены к защите 1 диссертация на соискание ученой степени кандидата наук и 1 диссертация на соискание ученой степени доктора наук

Публикации

1. Бабу А., Мутипедика Н.Дж., Сунил К., Саджит А.М., Сантра С., Зырянов Г.В., Коновалова О.А., Буторин И.И., Мунираджу К. Towards novel tacrine analogues: Pd(dppf) Cl2$CH2Cl2 catalyzed improved synthesis, in silico docking and hepatotoxicity studies RSC Advances, Volume 12, pages 22476–22491 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/d2ra03225b

2. Кулкарни Б., Манджунатха К., Мутипедика Н.Дж., Саджит А.М., Сантра С., Зырянов Г.В., Прашанта С.Н., Альшаммари М.Б., Сунил К. Exploration of NMI‑MsCl mediated amide bond formation for the synthesis of novel 3,5‑substituted‑1,2,4‑oxadiazole derivatives: synthesis, evaluation of anti‑inflammatory activity and molecular docking studies Molecular Diversity, In press, volume 2022 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1007/s11030-022-10536-z

3. Мукерджи А., Копчук Д.С., Сантра С., Маджи А., Зырянов Г.В., Чупахин О.Н. Iron(III) chloride-catalyzed mechanochemical cascade synthesis of highly-substituted pyrrolyl indoles Mendeleev Communications, Volume 32, Issue 5, September–October 2022, Pages 624-626 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2022.09.018

4. Саманта С., Чаттерджи Р., Саркар С., Пал С., Мукерджи А., Буторин И.И., Коновалова О.А., Чоудхури Т., Чакраборти К., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Brønsted acidic ionic liquid-catalyzed tandem reaction: an efficient and sustainable approach towards the regioselective synthesis and molecular docking studies of 4-hydroxycoumarinsubstituted indoles bearing lower E-factors Organic & Biomolecular Chemistry, Volume 20, Issue 46, pages 9161–9171 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/d2ob01431a

5. Саркар С., Де А., Сантра С., Халымбаджа И.А., Зырянов Г.В., Маджи А. Visible-Light-Mediated Synthesis of 1-Oxa-4-aza-spiro Oxazolines by Spiroannulation of Quinones with Vinyl Azides European Journal of Organic Chemistry, Volume 2022, Issue 26, page e202200503 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/ejoc.202200503

6. Саркар С., Пал С., Сантра С., Зырянов Г.В., Гош С., Маджи А. Synthesis of Thioamides via Decarboxylative/Oxidative Cross- Coupling Reaction by Visible-Light Photocatalysis Asian Journal of Organic Chemistry, 2023, e202300141 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1002/ajoc.202300141

7. Егоров И.Н., Мукерджи А., Сантра С., Копчук Д.С., Ковалев И.С., Лю Ю., Зырянов Г.В., Маджи А., Чупахин О.Н., Рану Б.Ч. Mechanochemically Induced Cross Dehydrogenative Coupling Reactions under Ball Milling Advanced Synthesis & Catalysis, Volume 364, Issue 15, Pages 2462-2478 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/adsc.202200296

8. Мукерджи А., Копчук Д.С., Ковалев И.С., Сантра С., Вараксин М.В., Зырянов Г.В., Маджи А., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. Direct C-H Functionalization of Calix[n](het)arenes (n=4,6): A Brief Update ChemistrySelect, Volume7, Issue12, page e202103017 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/slct.202103017

9. Мукерджи А., Махато С., Копчук Д.С., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А., Чупахин О.Н. Synthesis of a-amino carbonyl compounds: a brief review Russian Chemical Reviews, Volume 92 (3), page RCR5046 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.57634/RCR5046

10. Джой М. Н., Бабу А., Зырянов Г. В. , Сантра С. Саджит А. М., Сунил К. PALLADIUM CATALYZED SYNTHESIS OF NOVEL TACRINE DERIVATIVES VI Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022) Екатеринбург, 7–11 ноября 2022 года, Сборник тезисов, Сборник тезисов конференции MOSM2022, Тезис I-7 (год публикации - 2022)

11. Мукерджи А., Копчук Д. С., Сантра С., Зырянов Г. В., Чупахин О. Н. Green approach towards Synthesis of Quinoxaline Derivatives VI Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022) Екатеринбург, 7–11 ноября 2022 года, Сборник Тезисов, Сборник тезисов конференции MOSM2022, Тезис III-53 (год публикации - 2022)

Возможность практического использования результатов
В результате выполнения проекта с использованием реакций С-С(Х) сочетания и родственных процессов в условиях механо- и фотоактивции, реакций в ионных жидкостях и т.д. синтезированы обширные ряды карбо- и гетероциклических малых молекул, которые представляют практический интерес в качестве лекарственных кандидатов (были синтезированы структурные аналоги известных лекарственных препаратов, а также ряды соединений, содержащих известные фармакофорные фрагменты), флуорофоров и хемосенсоров (для обнаружения взрывчатых веществ). Таким образом, практическая значимость проекта очевидна.