КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 21-13-00390
НазваниеДизайн полифторалкилсодержащих пиридонов и пиразолов как перспективных биоактивных соединений
РуководительСалоутин Виктор Иванович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я.Постовского Уральского отделения Российской академии наук, Свердловская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2021 г. - 2023 г. |
Конкурс№55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаполифторалкилсодержащие пиразолы и 2-пиридоны, их карбо- и гетероаннелированные производные, трехкомпонентная циклизация, альдольное присоединение, кросс-сочетание, физиологическая активность, анальгетики
Код ГРНТИ31.21.19
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Несмотря на большие успехи медицинской и органической химии в создании синтетических лекарственных средств, до сих пор остается острой проблема получения эффективных и безопасных препаратов практически во всех областях их использования. В настоящее время особенно актуальна разработка новых противовирусных и антибактериальных агентов. Немаловажной задачей является проблема создания эффективных и безопасных анальгетических и противовоспалительных средств, поскольку подавляющее большинство заболеваний сопровождается болью и воспалением. Для дизайна новых медицинских препаратов огромный потенциал имеют фторсодержащие гетероциклы, что обусловлено уникальными свойствами фтора, благодаря которым фторсодержащие производные проявляют отличительные физико-химические и биологические свойства.
К привилегированным структурам медицинской химии относят пиридоны и пиразолы, поскольку производные этих гетероциклических скаффолдов проявляют богатую гамму разнообразной биоактивности, а ряд их представителей послужил основой для создания фармакологических препаратов различного физиологического действия. В связи с этим, данный Проект, направленный на разработку методов синтеза и модификации полифторалкилсодержащих 2-пиридонов и пиразолов для получения новых производных с различным биологическим действием, является актуальным.
Первая задача Проекта будет заключаться в разработке методов синтеза и функционализации 4-полифторалкил-2-пиридонов, их карбо- и гетероаннелированных производных. Для синтеза таких соединений будет использован новый синтетический подход, найденный нашей исследовательской группой. Этот метод основан на однореакторной трехкомпонентной циклизации коммерчески доступных реагентов: полифторалкил-3-оксоэфиров, метиленкетонов и N,N- или N,O-динуклеофилов. В подавляющем большинстве известных мультикомпонентных реакций на основе 3-оксоэфиров и аминов в качестве третьего компонента используются альдегиды. Нами же в трехкомпонентные реакции полифторалкил-3-оксоэфиров и динуклеофилов будут введены метиленкетоны. Вовлечение метиленкетонов в эти циклизации стало возможно благодаря высокой реакционной способности полифторацильного фрагмента.
Достоинством этого подхода является возможность получения новых молекул однореакторным методом из трех простых коммерчески доступных реагентов в мягких условиях. Как известно, однореакторные многокомпонентные реакции представляют собой мощный синтетический инструмент для получения большого количества малых молекул с высокой атомной экономией.
Для синтеза 4-полифторалкил-2-пиридонов до сих пор отсутствует простой, но вместе с тем эффективный и универсальный метод синтеза, позволяющий широко варьировать заместители в положениях N1, С5 и С6 с возможностью карбоаннелирования по грани b и гетероаннелирования по грани а, а также получения гидрированных или ароматизированных производных. Разработка удобного метода сделает 4-полифторалкил-2-пиридоны доступными полифункциональными реагентами, поскольку активированное положение С3 в этих гетероциклах остается свободным для последующих модификаций в реакциях кросс-сочетания в различных вариациях. Для N-незамещенных производных возможно будет реализовать конкурентное O- или N-алкилирование, алкокси- и аминометилирование, ацилирование, гликозилирование и др.
Вторая задача Проекта будет заключаться в создании новых функционализированных пиразолов. Здесь в первую очередь будет уделено внимание получению новых полифторалкил-замещенных аналогов антипирина, в которых будут варьироваться заместители во всех положениях пиразолонового остова с целью дизайна новых мощных анальгетиков на его основе. Модификация полифторалкилсодержащего пиразолонового остова является перспективным подходом для целенаправленного получения биоактивных молекул, прежде всего, имеющих обезболивающее действие. Высокая вероятность достижения этой цели гарантирована тем, что, по нашим предшествующим исследованиям, CF3-антипирин обладает высоким анальгезирующим действием, основанным на блокировании анкиринового ионного канала TRPA1 из семейства TRP рецепторов.
Будет впервые получены полифторалкильные аналоги противовирусного препарата йодофеназон, а также перспективные противовоспалительные агенты - (1-арил-3-трифторметилпиразол-4-ил)уксусные кислоты. Будет впервые исследована возможность применения 4-нитроантипиринов и 4-нитрозопиразолов, причем как фторсодержащих, так и нефторированных, для получения сульфонамидных производных за счет реакций восстановительного кросс-сочетания с арилбороновыми кислотами. Синтез сульфонамид-содержащих соединений имеет большой потенциал для дизайна биоактивных соединений, особенно, с антибактериальным и противовоспалительным действием.
Благодаря возможности введения атомов галогенов в положение С4 полифторалкил-антипиринов впервые будет реализована обширная программа по их модификации в реакциях кросс-сочетания, выполненных в различных вариантах, включая фотокатализируемые превращения. На основе модификации аминопроизводных RF-антипиринов будут получены новые производные, содержащие арилазометиновые, арилтиомочевинные, алкиламинные, ациламинные и аминокислотные остатки.
Будут впервые реализованы модификации нитрозогруппы в полифторалкил-содержащих пиразолах путем реакции Дильса-Альдера с алкенами. Будут синтезированы неизвестные ранее аналоги целекоксиба, имеющие вместо толильного заместителя О-арильный фрагмент, а также гибридные соединения, объединяющих фрагменты целекоксиба и парацетамола через алкоксиметиленовый спейсер, перспективные для создания на их основе новых анальгетиков.
Проведение теоретических и экспериментальных скрининговых исследований по изучению физиологической активности новых соединений позволит определить их биологические эффекты, выявить закономерности «структура – активность», соединений-хитов, а также провести оптимизацию их структур.
Ожидаемые результаты
В ходе выполнения Проекта будет разработан оригинальный простой синтетический подход к созданию разнообразных функционализированных производных полифторалкилсодержащих 2-пиридонов. Реализация такого метода позволит получить широкий ряд труднодоступных полициклических фторгетероциклов, имеющих гексагид