Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В ходе выполнения проекта в 2021 г. были получены следующие результаты. 1. Синтезирована широкая серия донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих различные донорные и акцепторные заместители, в том числе ранее неизвестные субстраты, использование которых помогло решить поставленные в проекте задачи. 2. Обнаружено несколько направлений циклодимеризации донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих в качестве донора 4-индолильный заместитель. Полученные циклодимеры, характеризующиеся разными типами симметрии, содержат фрагмент циклооктана, к которому по периметру аннелировано от четырех до шести циклических фрагментов. Данные реакции представляют собой процессы со значительным увеличением структурной сложности, достигаемым всего за одну синтетическую стадию. 3. Разработан метод направленной кросс-димеризации донорно-акцепторных циклопропанов, основанный на использовании анализа литературных данных и результатов, полученных ранее нашей группой (в том числе неопубликованных) по реакционной способности различных донорно-акцепторных циклопропанов. Продемонстрировано, что правильный выбор пары взаимодействующих циклопропанов и условий проведения реакции позволяет получать два типа продуктов кросс-димеризации: «ациклические» (не содержащие нового цикла) и циклические, в том числе сложные полициклические системы. Варьированием пар взаимодействующих донорно-акцепторных циклопропанов продемонстрирована широкая сфера применимости предложенного метода. 4. Продолжая исследования нашей группы по нуклеофильному раскрытию донорно-акцепторных циклопропанов с последующим образованием различных карбо- и гетероциклических соединений, разработаны новые превращения, основанные на использовании азот- и фосфор-содержащих нуклеофилов. Показаны возможности последующей модификации полученных продуктов для получения различных гетероциклов с полезными свойствами. 5. Изучены методы синтеза донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих в качестве одного из акцепторов фосфонатную группу, находящуюся либо в транс-, либо в цис-положении по отношению к электронодонорному ароматическому заместителю. Продемонстрирована возможность прямого циклопропанирования соединений, содержащих незащищенную амидную группу, используя реакцию Кори-Чайковского. Начато изучение превращений полученных циклопропанов. Актуальность разрабатываемых в ходе проекта направлений связана с серьезными вызовами перед современным обществом в сфере здравоохранения, сопряженными с необходимостью формирования в нашей стране тонкого химического синтеза, химической промышленности, фармацевтической индустрии, поскольку в основе длинной цепочки разработки эффективных препаратов для лечения вирусных и бактериальных заболеваний лежат удобные и эффективные методы синтеза биоактивных соединений. По результатам исследований опубликована одна статья в The Journal of Organic Chemistry (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.1c01064). Подготовлено к публикации еще две работы.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
По результатам работы над проектом в 2022 г. в комбинации с ранее выполненными исследованиями опубликовано две статьи. Одна посвящена изучению амбидентного поведения 1,3-замещенных 5-аминопиразолов в реакции с донорно-акцепторными циклопропанами. В зависимости от условий проведения реакции и строения реагирующих соединений они способны выступать в качестве N-нуклеофила (реакция с участием экзоциклической аминогруппы) или С-нуклеофила (реакция с участием атома С(4) пиразольного цикла). Последующей кислотно-катализируемой циклизацией продуктов N-алкилирования получены 5-арил-1-(пиразол-5-ил)пирролидин-2-оны, а продуктов С-алкилирования – производные 4,5,6,8-тетрагидропиразоло[3,4-b]азепин-7(1Н)-она. Первые являются представителями класса 1,5-диарилпирролидин-2-онов, проявляющих широкий спектр физиологической активности. Продукты второго типа ранее были запатентованы как соединения, проявляющие высокое сродство к глюкокортикостероидному рецептору. Вторая статья описывает синтез 2,N-диарил-1-карбамоилциклопропанкарбоксилатов и их перегруппировку, индуцируемую кислотой Льюиса, в соответствующие 1,5-диарил-2-оксопирролидин-3-карбоксилаты, деалкоксикарбонилирование которых приводит к 1,5-диарилпирролидин-2-онам. В ходе выполнения проекта в 2022 г. разработан общий подход для проведения реакций кросс-димеризации донорно-акцепторных циклопропанов, основанный на разной реакционной способности реагирующих соединений. Этот подход базируется на том, что один реагирующий донорно-акцепторный циклопропан проявляет высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным и амбифильным реагентам, а второй имеет низкую реакционную способность в указанных реакциях, но способен выступать в качестве нуклеофила. Данный подход применен для получения нескольких серий кросс-димеров как не содержащих новых циклов, так и сложных продуктов кросс-циклодимеризации; число образующихся циклов и их размер зависят от природы соединений, вступивших в реакцию. Кроме того, в 2022 г. изучались реакции 2-(1-метилиндол-4-ил)циклопропан-1,1-дикарбоксилатов с различными алкенами, раскрытие разнообразных донорно-акцепторных циклопропанов фосфор-содержащими нуклеофилами, методы синтеза и превращения 2-арил-1-(диметоксифосфорил)циклопропанкарбоксилатов. Работа по этим темам будет продолжена в 2023 г.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В течение отчетного периода были выполнены следующие работы и получены результаты, представленные ниже: 1. Завершен первый этап исследования кислотно-индуцированных реакций кросс-димеризации двух разных донорно-акцепторных циклопропанов, основанных на использовании разной реакционной способности реагирующих частиц. Один циклопропан проявляет низкую реакционную способность по отношению к нуклеофилам, зато сам способен реагировать как нуклеофил. При этом в качестве нуклеофила выступает (гетеро)ароматический донорный заместитель. Второй циклопропан, наоборот, проявляет высокую активность по отношению к нуклеофилам и не склонен реагировать как нуклеофил; в качестве электрофильного центра выступает атом С(2) малого цикла, связанный с донорным заместителем. В ходе работы нам удалось выявить несколько типов пар донорно-акцепторных циклопропанов, способных эффективно реагировать в соответствии с этим принципом, давая целевые кросс-димеры. Первую пару составили высокоактивные донорно-акцепторные циклопропаны, с одной стороны, и 3-(диалкиламино)фенил-замещенные циклопропан-1,1-диэфиры, с другой. В условиях катализа кислотами Льюиса была получена серия продуктов алкилирования циклопропанов второго типа циклопропанами первого типа. Продукты были получены в виде смеси двух диастереомеров, которые могут быть разделены на индивидуальные компоненты. Также были найдены условия, при которых образующиеся «ациклические» димеры подвергались циклизации с образованием 4-арил-7-диалкиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталинов, представляющих интерес как потенциальные цитостатические агенты. Особенностью циклизации в реакциях этой группы соединений является ее стереоспецифичность; реакция протекает с обращением конфигурации реагирующего электрофильного атома малого цикла. Вторую пару составили электрофильные циклопропаны на основе 1,3-индандиона и нуклеофильные циклопропаны, содержащие в качестве донора 3,5-диметоксифенильный заместитель или 3-метокси-4-R-фенильный заместитель. Нуклеофильные циклопропаны этого типа плохо реагируют с большинством активных донорно-акцепторных циклопропанов из первой группы (по крайней мере в условиях, оптимизированных для реакций первой группы), но в определенных условиях образуют «ациклические» димеры с донорно-акцепторными циклопропанами на основе 1,3-индандиона. Как и в случае первичных продуктов в реакциях субстратов первой группы, «ациклические» димеры могут вступать в дальнейшие циклизации, причем образуют сложные пентациклические производные в результате протекания двух последовательных реакций циклизации с участием СН-кислотного фрагмента, образовавшегося на первой стадии реакции из более электрофильного циклопропана, а затем – СН-кислотного фрагмента, образовавшегося в ходе первой стадии циклизации из менее активного циклопропана. Особенностью циклизации в этом случае является ее селективность – из двух диастереомеров, образовавшихся на первой стадии, в реакцию эффективно вступает только один. Третью пару составляют высокоэлектрофильные донорно-акцепторные циклопропаны, с одной стороны, и 4-индолил-замещенные донорно-акцепторные циклопропаны, с другой. В этом случае на первой стадии электрофильные циклопропаны реагируют по атому С(3) индольного фрагмента нуклеофильного циклопропана. Отличительной особенностью третьей группы субстратов является образование большого количества разнообразных димеров в их реакциях. Наряду с «нормальным» образованием циклогепта[cd]индола в результате циклизации, аналогичной той, что протекала в реакциях субстратов первой группы, было отмечено образование продуктов (3+2)-циклоприсоединения электрофильного циклопропана к «нуклеофильному» донорно-акцепторному циклопропану, образование перегруппированных циклогепта[cd]индолов, а также образование других продуктов, возникающих в результате сложных домино-реакций. Особенностью циклизации в реакциях этого типа является образование одного и того же изомера из обоих диастереомеров «ациклических» димеров. Полученные результаты позволяют утверждать о высокой перспективности дальнейшей разработки этой ранее неисследованной области реакционной способности донорно-акцепторных циклопропанов. 2. Разработаны ранее неизвестные реакции (3+2)-кросс-циклоприсоединения в квази-трехкомпонентном взаимодействии (3-формилиндол-4-ил)-замещенных донорно-акцепторных циклопропанов с анилинами, отличительной особенностью которых является то, что циклопропан и взаимодействующий с ним ненасыщенный фрагмент соединены с разными циклами бициклического соединения (в данном случае индола). Результатом такой реакции является образование тетрациклических соединений с ранее неизвестным скелетом, в которых фрагмент тропана пери-аннелирован к фрагменту индола. Получена широкая серия соответствующих тетрациклов. Поскольку и тропановый, и индольный фрагменты рассматриваются обычно как важные фармакофоры, в первую очередь, присутствующие в веществах, проявляющих активность по отношению к процессам центральной нервной системы, полученные соединения представляют несомненный интерес с точки зрения медицинской химии и фармакологии. 3. Разработан общий метод синтеза донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих в качестве одного из акцепторов фосфорильную группу. Оптимизированы условия протекания реакции Кневенагеля между ароматическими альдегидами и триалкилфосфоноацетатами, а также условия циклопропанирования образующихся при этом алкенов. Показана перспектива использования синтезированных донорно-акцепторных циклопропанов для получения интересных для фармакологии гетероциклических соединений. 4. Разработан общий метод синтеза g-замещенных g-аминомасляных кислот из донорно-акцепторных циклопропанов, основанный на one-pot превращении циклопропанов в 5-замещенные 2-оксопирролидин-3-карбоксамиlы с избыточным гидролизом последних, приводящим как к расщеплению пирролидонового цикла, так и к декарбоксилированию избыточной карбоксильной группы. Разработанный метод применен для синтеза как потенциально важных g-арил-g-аминомасляных кислот, так и известного противоэпилептического лекарства вигабатрин.