КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 21-73-20051
НазваниеДизайн новых химических трансформаций с использованием нитроолефинов в качестве 1,4-диполей и последующее их применение для получения биологически активных препаратов
РуководительАксенов Александр Викторович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет", Ставропольский край
Период выполнения при поддержке РНФ | 2021 г. - 2024 г. |
Конкурс№51 - Конкурс 2021 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Объект инфраструктуры Центр коллективного пользования научным оборудованием «Новые материалы и ресурсосберегающие технологии».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые слованаправленный синтез, атомарная точность, молекулярная сложность, структурное разнообразие, фтор, гетероциклическая система, катализ, биактивность, нитросоединения
Код ГРНТИ31.21.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
По мере развития медицинских технологий сердечно-сосудистые заболевания уверенно уступают первенство онкологическим. Так, причиной каждой шестой смерти в мире являются именно последние. Высокая летальность развивающихся странах связана прежде всего с поздней диагностикой и, как следствие, выявление заболевания на поздних стадиях, на которых активно протекают процессы метастазирования. Клетки метастаз, в свою очередь, малочувствительны к индукции апоптоза, что делает их устойчивыми к большей части препаратов. Наряду с этим, злокачественные новообразования быстро меняются и приспосабливаются к применяемой терапии, что особенно важно при случаях рецидива. Это обусловливает необходимость постоянного поиска новых препаратов, особенно, воздействующих на новые мишени в клетке.
Данный проект посвящен разработке новых, оригинальных синтетических подходов, которые позволят эффективно нарабатывать библиотеки новых соединений с большой вариативностью заместителей, что даст возможность не только осуществить поиск новых активных соединений, но и установить зависимость структура-биологическая активность. Основными целевыми структурами, при этом, будут выступать различные производные индола, включая индолилацетамиды, близкие по структуре к изученным нами ранее индолилацетогидроксамовым кислотам, показавшим хорошую активность против линий резистивных раковых клеток. Также планируется получить хинолоны, различные спиросоединения и другие интересные с точки зрения медицинской химии соединения.
В основе проекта лежат две открытые недавно в нашей лаборатории реакции получения 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, одна из которых в качестве промежуточных включает образование 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов]. Эти соединения обладают огромным синтетическим потенциалом потому, что способны подвергаться (судя по предварительным результатам) совершенно необычным трансформациям. Указанный подход позволит сконструировать новые гетеросистемы с сочетанием функциональных заместителей и фармакофорных группировок, необходимым для дизайна противораковых лекарств. Учитывая перспективную высокую биологическую активность соединений, которые могут быть получены в ходе выполнения проекта, планируется осуществить их биологические испытания.
Ожидаемые результаты
В рамках реализуемого проекта определен синтетический потенциал 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, 2-(3- оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов и 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов], в частности будут изучены нестандартные трансформации этих веществ под действием оснований, различных нуклеофильных реагентов, восстановителей. Будут исследованы перегруппировки этих соединений, включая рециклизации, расширение цикла, вторичные замыкания цикла и тд. Это позволит разработать ряд оригинальных подходов к интересным с точки зрения медицинской химии гетероциклическим соединениям, а именно: 2,3-дигидроксииндолам, 3-цианоиндолам, 4-хинолонам, 2-(2-оксопропил)индолин-3-онам, амидам индолил-3-уксусных кислот, которые показали высокую противораковую активность, изомерным им амидам индолил-2-уксусных кислот, в том числе аналогов природных алкалоидов.
Полученные соединения будут интересны с позиции биологической активности. Будут проведены испытания полученных соединений.
Результаты выполнения проекта будут опубликованы в виде серии статей в журналах, рецензируемых в Web of Science и Scopus
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Разработка синтетических подходов к аналогам алкалоидов, содержащих индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Недавно мы сообщили о перспективности для исследования противоопухолевой активности 2-арил-2-(3-индолил) ацетогидроксамовых кислот, которые продемонстрировали значительную активность против глиомы, меланомы, рака пищевода и многих других клеточных линий рака, внутренне устойчивых к индукции апоптоза и плохо реагирующих на лечение традиционными проапоптозными препаратами. Расширяя поиск, мы столкнулись с необходимостью разработать новые подходы к аналогичным, недоступным традиционными способами соединениям. Поэтому в ходе выполнения первого этапа проекта был разработан эффективный метод активации 3-(2-нитроэтил)-1H-индолов в направлении спироциклизации с последующей перегруппировкой в 2- (1H-индол-2-ил) ацетонитрилы. Последние, кроме того, являются ключевыми исходными соединениями всего проекта. Предполагается, что механизм активации включает стабилизацию реакционноспособных таутомерных частиц нитроната в форме фосфорилированного смешанного ангидрида, образующегося при взаимодействии нереакционноспособного нитроалкана с фосфорилхлоридом в присутствии основания. Проведено исследование биологической активности этих новых 2- (1H-индол-2-ил) ацетонитрилов. Оказалось, что ряд этих веществ обладают микромолярной активностью (около 10 µм) по отношению к 7 линиям рака: A549, A549, U373n, HS683, HeLa, HS683, B16F10.
Исследована реакция 2-(1H-индол-2-ил)ацетонитрилов и их предшественников - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] со щелочью и цианидами в различных условиях. В этой части работ прежде всего следует отметить получение алкалоидоподобных соединений. Несмотря на то, что цис-конденсированное гетероциклическое ядро из 1,2,3,3a,4,8b-гексагидропирроло [3,2-b]индола редко встречается в природных продуктах, вероятно, аристон - единственный известный на сегодняшний день алкалоид, обладающий такой интересной структурой, такие вещества вызывают интерес. Это соединение выделено из листьев чилийского дерева макуи (Aristotelia chilensis) и обладает антипролиферативными, противовоспалительными, антиоксидантными, противомикробными, кардиозащитными и питательными свойствами. Кроме того, последние исследования показывают, что ингибирующее воздействие аристона на никотиновые, ацетилхолиновые рецепторы человека значительно меньше по сравнению с другими алкалоидами, выделенными из того же растения. В результате удалось разработать новый синтетический подход к необычному ядру 1,2,3,3a,4,8b-гексагидропирроло[3,2-b]индола, основанный на внутримолекулярной циклизации легкодоступных 2- (3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов под действием щелочи. Было показано, что эта реакция протекает гладко только при наличии на атоме азота индолинового фрагмента алкильного заместителя. Исходные соединения, содержащие незащищенный атом азота индолинового фрагмента, подвергались другой трансформации, включающей экструзию молекулы фенилацетонитрила с последующим 1,2-арильным сдвигом и образованием 3-гидроксииндолин-2-онов. Такие соединения также обладают значительной биологической активностью.
Такое превращение можно осуществить, используя предшественники 2-(1H-индол-2-ил)ацетонитрилов - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолы]. Выход в этом случае практически не меняется. В более жестких условиях происходит расщепление индолинового фрагмента с образованием замещенных антраниловых кислот. Кроме того, с помощью реакции 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов и их предшественников 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] с цианистым калием удалось разработать метод синтеза нитрилов индол-3-карбоновых кислот.
По результатам выполнения этапа опубликована 1 статья в журналах Q1, подготовлена и принята в печать еще одна.
Публикации
1. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Александрова Е.В., Аксенов Д.А., Гришин И.Ю., Сорокина Е.А., Венгер А., Рубин М.А. Direct Conversion of 3-(2-Nitroethyl)-1H-Indoles into 2-(1H-Indol-2-yl)Acetonitriles Molecules, 26, 6132. (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/molecules26206132
2. Аксенов А. В., Аксенова И. В., Александрова Е. В. НЕСТАНДАРТНЫЕ СПОСОБЫ АКТИВАЦИИ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ – НОВАЯ СИНТЕТИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ СОЕДИНЕНИЙ С ПРОТИВОРАКОВОЙ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Сборник тезисов докладов V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), Екатеринбург: УрФУ, 2021, PL2 (год публикации - 2021)
3. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Рубин М.А. ДИЗАЙН НОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ ТРАНСФОРМАЦИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ MedChem-Russia 2021. 5-я Российская конференция по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» : материалы конференции, Волгоград, 16–19 мая, 2022 – Волгоград : Издательство ВолгГМУ, 2021., 14 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.19163/MedChemRussia2021-2021-14
4. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Рубин М.А. ДИЗАЙН НОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ ТРАНСФОРМАЦИЙ НА ОСНОВЕ НИТРОАЛКЕНОВ Сборник тезисов докладов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», М:МГУ, 23 (год публикации - 2021)
5. Александрова Е.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Арутюнов Н.А., Рубин М.А. НОВЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛ-3-ГИДРОКСИ- 2-ОКСИНДОЛОВ ЧЕРЕЗ ФОРМАЛЬНОЕ [4+1] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ ИНДОЛОВ Сборник тезисов докладов Всероссийской научной конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ, М:МГУ, 95 (год публикации - 2021)
6. Александрова Е.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Скоморохов А.А. НОВЫЕ ПУТИ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРО[ИНДОЛ-3,5’- ИЗОКСАЗОЛОВ] Сборник тезисов докладов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», М:МГУ, 160 (год публикации - 2021)
7. Арутюнов Н.А., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенов А.В. ПЕРЕГРУППИРОВКА 2-(3-ОКСОИНДОЛИЛ-2-ИЛ)- 2-АРИЛАЦЕТОНИТРИЛОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ УЛЬТРАФИОЛЕТА Сборник тезисов докладов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», М:МГУ, 164 (год публикации - 2021)
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Рак вызывается серией молекулярно-генетических изменений, которые приводят к нарушению контроля роста и дифференцировки клеток. Это приводит к неконтролируемой их пролиферации, что в конечном итоге приводит к образованию опухоли. Ежегодно регистрируется 9 миллионов новых случаев рака, и, по прогнозам, к 2030 году рак станет основной причиной смерти. Такой высокий уровень смертности отчасти объясняется отсутствием на рынке эффективных химиотерапевтических препаратов. Потребность в противораковых агентах с улучшенным фармакологическим профилем быстро растет, что подпитывает массовые синтетические исследования в этой области. Усилия нашей группы сосредоточены на разработке новых гетероциклических соединений с антипролиферативной активностью. В 2015 г. нами описан эффективный синтез 2-арил-2-(3-индолил)-ацетогидроксамовых кислот из индолов и нитроалканов в полифосфорной кислоте (ПФК). Эти соединения продемонстрировали многообещающую активность in vitro в отношении раковых клеток, устойчивых к апоптозу и множественной лекарственной устойчивости. Однако, исследования на животных с использованием этих соединения хоть и продемонстрировали неплохое действие на раковые опухоли у мышей, но период полувыведения оказался достаточно небольшим. Показано, что in vivo гидроксамовая кислота подвержена легкой глюкуронизации и последующему быстрому выведению активного лекарственного средства из плазмы крови. Эти результаты побудили нас искать более метаболически устойчивые аналоги. Поэтому в ходе выполнения этого этапа проекта мы разработали новый подход к синтезу 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидов и протестировали их противораковою активность. В основе подхода лежит необычная перегруппировка в эти соединения 2-(3-оксо-2- арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов в присутствии боргидрида натрия. Найденная трансформация включает 1,2-миграцию ацетонитрильной части, которая предположительно протекает в результате последовательности, включающей нуклеофильное замыкания цикла с последующим его раскрытием. В ходе замыкания цикла происходит гидролиз нитрильной группы в амидную. Было показано, что в качестве исходных соединений можно использовать предшественники 2-(3-оксо-2-арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов – 4’H-спиро[индол-3,5’- изоксазолы], причем выход практически не меняется.
Осуществлен синтез небольшой библиотеки 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидов для биологических исследований, в ходе которых обнаружены перспективные вещества с высокой (субмикромолярной) антипролиферативной активностью. Важно отметить, что высокая антипролиферативная активность достижима в отсутствие в соединении гидроксамовой гидроксильной группы, которая является функциональной причиной метаболической лабильности кандидатов в лекарственные средства на основе гидроксамовой кислоты. В настоящее время в наших лабораториях проводятся дальнейшие исследования этого необычного превращения и более целенаправленные исследования противоопухолевой активности карбоксамидов.
Исследована реакция 2-(1H-индол-2-ил)ацетонитрилов и их предшественников - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] с гидразинами, включая гидразин-гидрат и арилгидразины, а также алифатическими и ароматическими аминами в различных условиях. В результате удалось разработать новые синтетические подходы к 3-амино-2-арилиндолам, основанные на этих превращениях.
Исследована реакция 2-(3-оксо-2- арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов и их предшественников - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] с о-фенилендиаминами. Было показано, что в этом случае единственными выделяемыми продуктами являются 2-(хиноксалин-2-ил)анилины. Аналогично реакция протекает если в качестве исходных соединений использовать предшественники 2-(3-оксо-2-арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов – 4’H-спиро[индол-3,5’- изоксазолы], причем выход практически не меняется.
По результатам выполнения проекта опубликовано 3 статьи в журналах первого квартиля.
Публикации
1. Аксенов А.В, Кирилов Н.К., Арутюнов Н.А., Аксенов Д.А., Кузьминов И.К., Аксенов Н.А., Тернер Д.Н., Роджерс С., Корниенко А., Рубин М.А. Reductive Cleavage of 4′H‑Spiro[indole-3,5′-isoxazoles] En Route to 2‑(1H‑Indol-3-yl)acetamides with Anticancer Activities Journal of Organic Chemistry, 87, 21, 13955−13964 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c01627
2. Аксенов А.В., Александрова Е.В., Аксенов Д.А., Аксенова А.А., Аксенов Н.А., Ноби М.А., Рубин М.А Synthetic Studies toward 1,2,3,3a,4,8b- Hexahydropyrrolo[3,2‑b]indole Core. Unusual Fragmentation with 1,2-Aryl Shift Journal of Organic Chemistry, 87, 2, 1434-1444. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c02753
3. Аксенов А.В., Арутюнов Н.А., Аксенов Д.А., Самоволов А.В, Куренков И.А., Аксенов Н.А., Александрова Е.В. A Convenient Way to Quinoxaline Derivatives through the Reaction of 2-(3-Oxoindolin-2-yl)-2-phenylacetonitriles with Benzene-1,2-diamines INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, 23, 19, 11120. (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ijms231911120
4. Аксенов А. В., Аксенов Д.А., Аксенова И.В., Аксенов Н.А. НОВЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ СОЕДИНЕНИЯМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕОБЫЧНОЙ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ НИТРООЛЕФИНОВ Сборник тезисов докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 50-летию академической науки на Урале. Пермь, сентябрь 2022, 126 (год публикации - 2022)
5. Аксенов А.В. Design of novel chemical transformations utilizing nitroolefins as 1.4-dipoles, and their application to access biologically active materials Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сборник тезисов шестой Международной научной конференции : Москва, РУДН, 26–30 сентября 2022 г. – Москва : РУДН, 2022., 27 (год публикации - 2022)
6. Аксенов А.В. , Аксенов Д.А., Овчаров С.Н., Александрова Е.В. ДИЗАЙН НОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ ТРАНСФОРМАЦИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов докладов VI Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022), Екатеринбург, 7–11 ноября 2022 года, Екатеринбург: УрФУ, 2022, pl 6 (год публикации - 2022)
7. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Рубин М.А. DESIGN OF NOVEL CHEMICAL TRANSFORMATIONS UTILIZING NITROOLEFINS, AND THEIR APPLICATION TO ACCESS BIOLOGICALLY ACTIVE MATERIALS Тезисы докладов VI Северо-Кавказского симпозиума по органической химии (The book of abstracts of the VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium), Ставрополь, 18-22 апреля 2022 г. - Ставрополь: СКФУ, 2022. - 273 с., 15 (год публикации - 2022)
8. Аксенов А.В., Аксенова И.В., Александрова Е.В. Дизайн новых химических трансформаций с использованием алифатических нитросоединений Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск, 2022., 17 (год публикации - 2022)
9. Александрова Е.В, Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Рубин М. Синтез новых гетероциклических систем 2-(3-оксоиндол-2-ил)ацетонитрилов Марковниковские чтения:органическая химия от Марковникова до наших дней, школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность»: сборник тезисов всероссийской научной конференции: Лоо, 16 – 21 сентября 2022г. – М:МГУ, 38 (год публикации - 2022)
10. Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Гришин И.Ю., Аксенов А.В., Сорокина Е.А., Венгер А., Рубин М.А. TRANSFORMATION OF 3-(2-NITROETHYL)-1H-INDOLES INTO 2-(1H-INDOL-2-YL)ACETONITRILES Тезисы докладов VI Северо-Кавказского симпозиума по органической химии (The book of abstracts of the VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium), Ставрополь, 18-22 апреля 2022 г. - Ставрополь: СКФУ, 2022. - 273 с., 62 (год публикации - 2022)
11. Кузминов И.К., Аксенов А.В., Арутюнов Н.А., Аксенов Н.А., Бобров А.А., Аксенов Д.А, Рубин М.А UNUSUAL REARRANGEMENT OF 2-(3-OXOINDOLIN-2-YL)ACETONITRILES UPON REDUCTION WITH SODIUM BOROHYDRIDE Тезисы докладов VI Северо-Кавказского симпозиума по органической химии (The book of abstracts of the VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium), Ставрополь, 18-22 апреля 2022 г. - Ставрополь: СКФУ, 2022. - 273 с., 184 (год публикации - 2022)
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Рак одним из самых распространенных заболеваний, приводящих к летальному исходу. Ежегодно регистрируется 9 миллионов новых случаев рака, и, по прогнозам, к 2030 году рак станет основной причиной смерти. Такой высокий уровень смертности отчасти объясняется отсутствием на рынке эффективных химиотерапевтических препаратов. Потребность в противораковых агентах с улучшенным фармакологическим профилем быстро растет, что подпитывает массовые синтетические исследования в этой области. Усилия нашей группы сосредоточены на разработке новых гетероциклических соединений с антипролиферативной активностью. В 2015 г. нами описан эффективный синтез 2-арил-2-(3-индолил)-ацетогидроксамовых кислот из индолов и нитроалканов в полифосфорной кислоте (ПФК). Эти соединения продемонстрировали многообещающую активность in vitro в отношении раковых клеток, устойчивых к апоптозу и множественной лекарственной устойчивости. Однако, исследования на животных с использованием этих соединения хоть и продемонстрировали неплохое действие на раковые опухоли у мышей, но период полувыведения оказался достаточно небольшим. Показано, что in vivo гидроксамовая кислота подвержена легкой глюкуронизации и последующему быстрому выведению активного лекарственного средства из плазмы крови. Эти результаты побудили нас искать более метаболически устойчивые аналоги. В ходе выполнения предыдущего этапа мы осуществили их структурную модификацию, которая заключалась в замене гидроксамовой кислоты первичным амидом. Эта модификация не только не снижает противораковой активности, но даже почти на порядок увеличивает ее. Поэтому мы решили получить изомерные амиды. В ходе выполнения этого этапа проекта мы разработали новый подход к синтезу 2-(1H-индол-2-ил)ацетамидов и протестировали их противораковою активность. В основе подхода лежит необычная перегруппировка в эти соединения 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов в присутствии боргидрида натрия. Найденная трансформация включает первоначальное восстановление карбонильной группы, далее, внутримолекулярную атаку по нитрильной группе, восстановление и отщепление амидной группы с ароматизацией. В ходе замыкания цикла происходит гидролиз нитрильной группы в амидную.
Осуществлен синтез 3-(1-арил-2-нитровинил)-индолов для синтетического применения и биологических исследований. Алтернативных методов синтеза таких соединений до начала выполнения данного проекта не существовало. Оказалось, что в качестве основного образуется Z-изомер. С помощью РСА мы объяснили Z-селективность этой реакции. Оказалось, что всему виной π-π стекинг между нитрогруппой и ароматическим заместителем у C2 индола.
В рамках продолжающегося исследования химии 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов, поиска их синтетического применения и разработки на их основе методов получения соединений с перспективными фармацевтическими свойствами, нами была разработана удобная, легко масштабируемая синтетическая последовательность, которая позволяет получить различные неизвестные ранее N-алкил-2,3-диарил-4-хинолоны. Подобные вещества известны главным образом как перспективные противоопухолевые агенты.
Кроме того, в ходе выполнения данного этапа разработана общая методика прямого N-алкилирования 2,2-дизамещенных-3-индолинонов.
По результатам выполнения проекта опубликовано 3 статьи, 2 в журналах первого квартиля.
Публикации
1. Аксенов А.В., Арутюнов Н.А., Зацепилина А.М., Аксенова А.А., Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Леонтьев А.В., Аксенов Д.А. Novel Two-Step Synthesis of N-Alkylated 2,3-Diaryl-4-quinolones Synthesis, 56 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.1055/s-0042-1751530
2. Аксенов Н.А., Арутюнов Н.А., Куренков И.А., Малюга В.В., Аксенов Д.А., Момотова Д.С., Зацепилина А.М., Чуканова Е.А., Леонтьев А.В, Аксенов А.В. A Two-Step Synthesis of Unprotected 3-Aminoindoles via Post Functionalization with Nitrostyrene Molecules, 28, 3657. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/molecules28093657
3. Арутюнов Н.А., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Куренков И.А., Аксенова И.В., Зацепилина А.М., Аксенов Н.А., Корниенко А. Convenient synthesis of (Z)-3-(1-aryl-2-nitrovinyl)-indoles Tetrahedron Letters, 129, 154722 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2023.154722
4. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенова А.А., Аксенова И.В., Аксенов Н.А. Design of novel chemical transformations utilizing nitroolefins, and their application to access biologically active materials Conference «New Emerging Trends in Chemistry» (NewTrendsChem-2023) Book of abstracts. September 24-28, 2023, Yerevan, Armenia, - 355 p., 40 (год публикации - 2023)
5. Аксенов А.В., Аксенов Д.А.,.Аксенов Н.А, Момотова Д.С., Аксенова А.А. ДИЗАЙН НОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ ТРАНСФОРМАЦИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕ β-ЦИАНОКЕТОНОВ Международная конференция по химии «Байкальские чтения-2023»: Сборник тезисов докладов г. Иркутск, (4-8 сентября 2023 г.). – Иркутск: Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, 2023. 281 с., 22 (год публикации - 2023)
6. Аксенова А.А., Арутюнов В.А., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенов А.В. РЕЦИКЛИЗАЦИЯ N-АЛКИЛИРОВАННЫХ 2-(3-ОКСО-2-ФЕНИЛИНДОЛИН-2-ИЛ)-2- ФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ОСНОВАНИЙ. Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней, школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность»: сборник тезисов 9-й всероссийской научной конференции: Домбай, 1–6 июня 2023 г. – М:МГУ, 63 (год публикации - 2023)
7. Арутюнов Н.А., Аксенов Д.А., Момотова Д.С., Зацепилина А.М., Аксенов Н.А., Аксенов А.В. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-(3-ОКСО-2-ФЕНИЛИНДОЛИН-2-ИЛ)-2-ФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛОВ С АЗАНУКЛЕОФИЛАМИ Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней, школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность»: сборник тезисов 9-й всероссийской научной конференции: Домбай, 1–6 июня 2023 г. – М:МГУ, 25 (год публикации - 2023)