Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе выполнения первого этапа проекта мы разработали новый подход к синтезу фармакофорных β-арилэтиламинов с помощью восстановительного алкиламинометилирования ароматических альдегидов. Ключевой стадией данного процесса является двойное восстановление 3-алкил-5-арилоксазолидинов с помощью триэтилсилана в среде трифторуксусной кислоты. 5-Арилоксазолидины, легкодоступные в одну стадию из ароматических альдегидов, N-алкил-α-аминокислот и параформальдегида, в среде трифторуксусной кислоты являются синтетическими эквивалентами бензильного и иминиевого дикатионов. В зависимости от условий реакции и заместителей в ароматическом ядре восстановление оксазолидинов протекает по трем направлениям: двойное восстановление оксазолидинового цикла и образование N,N-диметиларилэтиламинов; восстановление только иминиевого катиона и образование N,N-диметиларилэтаноламинов; перегруппировка Пикте-Шпенглера, восстановление только бензильного карбкатиона и образование N-метилтетрагидроизохинолинов, в том числе алкалоида техаунина. Мы также предложили две модификации данного метода. Введение дополнительной стадии гидролиза 5-арилоксазолидина и последующее восстановление промежуточного арилэтаноламина позволило получить вторичные N-метиларилэтиламины, представляющие ценность для дальнейшей модификации. В том числе в три стадии был получен алкалоид N-метилтирамин с общим выходом 39% из 4-бензоилоксибензальдегида. Вторая модификация заключалась в использовании найденного нами мягкого способа циклораскрытия оксазолидинов циановодородом при кипячении их с ацетонциангидрином в этаноле, что приводило к 2-((2-гидроксиэтил)амино)ацетонитрилам. Последние были восстановлены триэтилсиланом с образованием N-метил-N-(цианометил)арилэтиламинов. В ходе изучения реакции 5-арилоксазолидинов с циановодородом мы обратили внимание на возможность проведения реакции оксазолидинов с нитрилами. Было выяснено, что оксазолидины в реакции с бензонитрилами ведут себя как аналоги арилэтаноламинов, теряя метиленовую группу и вступая в реакцию Риттера. Нами было развито это направление и изучена реакция Риттера арилэтаноламинов, полученных из оксазолидинов, с бензонитрилами, ацетонитрилом, бензилцианидом и этил циклоалкилиденцианоацетатами. Мы показали, что при проведении этих реакций в среде хлорной кислоты при комнатной температуре происходит образование 2-метиламино-1-(ациламино)-1-арилэтанов. Последние были нами циклизованы в 2,4-диарилимидазолины при простом нагревании в н-бутаноле с насадкой Дина-Старка, дополнительной стадией они также могут быть окислены до имидазолов. Так, изучение реакции Риттера, позволило разработать линейный подход к синтезу имидазольного ядра, который может быть остановлен на стадии как 2-метиламино-1-(ароиламино)-1-арилэтанов, так и 2,4-диарилимидазолинов. Эффективность обнаруженных реакций была продемонстрирована в пятистадийном синтезе N-метил-2,4-диарилимидазолов из ароматических альдегидов с общими выходами 42‒49%.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе выполнения второго года проекта исследования проводились в двух направлениях. Первое направление заключалось в развитии методологии использования бесследных активирующих групп в синтезе аминов. Нами было предложено применение триметил(арилоксиметил)силанов в качестве синтетических эквивалентов арилоксиметильного аниона. В качестве модели был выбран синтез 2,3-дигидробензофуран-3-аминов из легкодоступных салициловых альдегидов. Алкилирование салициловых альдегидов (триметилсилил)метилхлоридом, конденсация с первичными аминами и последующее нагревание образующихся иминов в присутствии фторида цезия в диметилформамиде приводит к внутримолекулярной нуклеофильной циклизации арилоксиметильного фрагмента по имино-группе, приводящей к 3-аминокумаранам с общими выходами от 25‒55%. При исследовании границ данного метода мы обнаружили, что помимо имино-группы аналогичную нуклеофильную циклизацию можно осуществить также по внутримолекулярному фрагменту активированного алкена. Так, арилиденмалонаты, полученные из O-((триметилсилил)метил)салициловых альдегидов были превращены в 2,3-дигидробензофуран-3-ил уксусные кислоты, родственные фитогормону гетероауксину, с общими выходами 43‒70%. Вторым направлением исследований явилось изучение реакции прекурсоров иминиевых катионов с различными по своей природе алкенами. Было показано, что реакция иминиевого катиона с неактивированными алкенами протекает по пути перециклической реакции с переносом гидрид-аниона и образованием нового иминиевого катиона, гидролиз которого приводит к образованию вторичного амина. Введение атома галогена при двойной связи значительно дезактивирует алкен и не приводит к внутри- или межмолекулярной реакции аминометилирования. Интересный результат был обнаружен при исследовании реакционной способности 3-хлоракриловых альдегидов. Попытка рециклизовать 5-(1-хлорстирил)оксазолидины в хлорной кислоте привела к получению двух продуктов в зависимости от заместителя при атоме азота оксазолидина: α-замещенных N-метилпирролов из N-метилоксазолидинов или 4-(1-хлорстирил)тетрагидроизохинолов из N-бензилоксазолидинов. Для дальнейшего изучения данного процесса нами был синтезирован ряд 1-амино-4-хлорбут-3-ен-2-олов, содержащих алкильные и арильные заместители при двойной связи, с выходами 40‒98%. Использование последних позволило увеличить выход получаемых α-арил(алкил)пирролов и 4-(1-хлорстирил)тетрагидроизохинолов. В настоящий момент работа по данному направлению продолжается. В ходе второго года выполнения проекта нами была подготовлена обзорная статья посвященная синтезу и химическим свойствам 5-арилоксазолидинов, включая их реакционную способность, в качестве иминиевых катионов в реакциях цианид-анионом, реактивами Гриньяра и аренами. Обзор «5-Aрилоксазолидины: синтез и химические свойства» находится в редакции журнала Успехи химии. Подготовлены и опубликованы статьи в журналах The Journal of Organic Chemistry и Tetrahedron Letters, включающие данные полученные на первом году выполнения проекта, посвященные синтезу арилэтаноламинов, арилэтиламинов, тетрагидроизохинолинов, а также α-аминонитрилов из оксазолидинов.